放射線治療與視網膜母細胞瘤

陳建銘醫師(言爸)

一、輻射線介紹

所謂的放射線治療是指使用輻射作為治療疾病的方式。原理是大量的輻射所產生的能量可破壞細胞的染色體，使細胞停止生長。所以可用於消滅快速分裂和生長的癌細胞。

所謂的輻射是一種能量以波動或高速粒子的型態傳送，依其能量的高低可分為非游離輻射與游離輻射。例如太陽光、無線電波微波等屬於非游離輻射(能量10仟伏以下)。而我們熟知的X-射線、宇宙射線及放射性元素，如鈾、鈷60、鐳等所放出的阿伐(α)、貝他(β)、加馬(γ)射線等，則屬於游離輻射(能量10仟伏以上)。不同的輻射線有不同的穿透能力，其中阿伐(α)射線的穿透力最弱，僅需一張紙即可阻擋。加馬(γ) 或 X射線穿透力最強，須有適當厚度的混凝土或鉛板方能阻擋。貝他(β)射線穿透力則介於前述二者之間，能穿過紙張而不能穿過厚鋁板。

關於輻射線發現的歷史，最早是在1895年11月，德國物理學教授侖琴 (Roentgen) 發現一種眼睛看不見但能穿透物質的射線。因不知其名，故稱為X射線，一般俗稱X光。隨後不久發現X射線會使空氣游離而導電。緊接著在1896年2月，法國科學家貝克勒爾 (Becquerel) 發現鈾的化合物會發出一種不同於X射線，但也具有穿透能力使照相底片感光的射線，稱它為鈾放射線。他是第一位發現放射性的人。1897年英國物理學家湯姆遜 (Joseph John Thomson) 在從事陰極射線的實驗中發現帶負電的電子(electron)。次年，1898年7月在法國巴黎，居里 (Curie) 夫婦兩人首次自瀝青鈾礦中提煉出一種新元素，命名為釙 (Po) 以紀念居里夫人的祖國波蘭。同年12月又成功地分離出另一新元素鐳 (Ra) 。「放射性」(radioactivity)這個名詞就是居里夫人所創的。同在1898年，威廉韋恩發現了帶正電的質子，1899 年原籍紐西蘭的拉塞福 (Rutherford) 發現了帶2個正電單位的α粒子，稱為阿伐射線，且證明帶一個負電單位的貝他 (β) 射線就是電子。在1900年韋拉特(Villard) 發現另一種電磁波射線，能量比X射線還高，命名為加馬(γ)射線。不帶電的中子是最後被發現，遲至1932年2月才由查兌克(Chadwick) 發現。之後在1906年，巴克拉（C. G. Barkla）以光的偏振（polarization）確認X射線為短波長的電磁波，是光的一部份，波長介於0.01 到 10 奈米(nanometer)，所以X光是無質量、無電荷，是帶有高能量的光子，也是一種電磁波。

臨床上使用的輻射線有貝他 (β) 射線，加馬(γ)射線，與X射線。貝他 (β) 射線最後被證實是電子流所產生的輻射，可以是自然界的放射線同位素的衰變所生或是利用高壓使金屬板產生電子流形成貝他 (β) 射線，所以俗稱是"粒子"輻射。至於加馬(γ)射線與X射線的相同點為高能量、極短波長的電磁波(光)，也稱作是電磁(光)輻射，因為短波，高能，行進速度快，所以不易轉移能量到行徑中所碰到的物質。γ與X射線的不同點在於加馬(γ)射線是自然界中的同位素在衰變時所產生，而X射線則是利用陰極射線撞擊金屬靶後所產生，也因此X射線則可以調整陰極射線大小而產生不同能量。

X光的產生是先製造高能量的電子流後撞擊金屬原子，因為能量轉移到原子中，使的環繞在原子周圍的墊子產生位階上的變化，被激發後的電子呈現不穩定狀態，會在躍回原來的電子位階，這中間所釋放出來的能量會以電磁波(光)的型態釋放出來，即所謂的X光。在電磁學的理論中，帶電的粒子，因加速度的改變而使它的能量變小時，這多餘的能量就會以電磁波的形式發射出來。這種電子突然減速所產生的輻射，稱為特性輻射(characteristic)，因此X光是由高速電子與物質作用而發射出的特性輻射。

X光在其他領域也有許多應用的形式:
A. 某些物質在X光的照射下會發出螢光，（偵測X光的螢光板;物質的化學分析。） 
B. 它會使照相底片與拍力得（polaroid）照片感光，（醫院胸部檢查;單晶照相。） 
C. 它不為磁場所偏折;不是帶電粒子;直線進行，（研究工作的良好工具。） 
D. X光乃是高能量的光束;可游離氣體物質，﹝以蓋革計數器（Geiger counter）偵測X光;以正比計數器（proportional counter）測量X光強度。﹞ 
E. X光由陰極射線撞擊金屬靶所產生，（X光設備。） 
F. X光是電磁波，對物質產生散射，對單晶產生繞射，（研究晶體結構和材料的性質等。）

生物效應

在生物體中，經過放射線的暴露後，他便吸收了一定的放射能，(這被吸收的能量，當然和放射源的強度與作用的客觀情況有關);所吸收的能量改變了該生命體中某部組織的結構或作用，於是便產生和常態不同的現象，通稱之為[生物效應]。

生物效應應該可歸納成兩大類:第一是軀體效應，第二是遺傳效應。

一. 軀體效應:
•    (1)早發軀體效應:   早發軀體效應是指接受放射作用後，幾乎可以立即察覺出來的損害。局部的軀體效應早在1896年(x-射線發現的次年)就發現了，症狀是受照射的部份呈現紅班狀，或者看起來好似皮膚被燒傷或者潰瘍似的，後來繼續又發現有疲乏、嘔吐、倦怠等一般症狀; 1903年間發現放射線過量可直接妨害骨骼的生長，1905年間又發現放射線可影響血液。有些軀體效應並不會馬上出現，一般的週期大約幾個禮拜，可是實際上它的損害卻是立刻的，只是臨床上沒有症狀，需要一直等到損害堆積到相當程度才呈現出來。
•    (2)遲發軀體效應:   遲發軀體效應是指生物體接受放射後，在某個時期內它在體內都不發生臨床症狀，直到數十年後，突然有臨床表現。如在廣島和長崎挨了原子彈之後，經過許多年才發現那地方患白血球過多症的人數，大約五到十倍於其他地方的比例，最終導致血液癌症發生。

二. 遺傳效應:
遺傳效應或許是放射效應中最可怕的了。一般來說，遺傳效應是指接受放射作用後產生的基因突變，會影響下一代，這是因為染色體的損壞而產生的效應。人類細胞內的細胞核有46條叫做""染色體""的物質，每一條染色體上又有成千上萬的所謂""基因""。而輻射線會影響染色體異常(染色體缺段或甚至整條染色體消失)或是單個基因異常(如點突變)，若是生殖細胞受到輻射影響，很可能會把這些染色體異常或是突變傳給下一代，導致有遺傳傾向，而有所謂的遺傳性疾病。產生點突變的放射線暴露劑量，還找不出一定的門檻劑量，任何微量的放射，都有引起點突變的可能。

二、放射治療

顧名義就是使用輻射線(亦即放射線)來治療罹患癌症病人，輻射線可以破壞惡性腫瘤的細胞而達到控制癌症的目的。它跟外科治療相似，經有良好的輻射線管控，放射治療可以做到「局部控制」而不會有全身性的效應。而且相對外科治療而言，它較不受解剖位置的限制，所以在外科無法切除的手術或是為了保留外觀與功能，放射治療可以做局部的治療。

放射線之所以能殺死癌細胞是因為它可以作用於細胞染色體(不管正常或是癌細胞)，它可直接線撞擊DNA分子而引起DNA股斷裂或是間接細胞中的水分作用後，產生具強氧化性質的游離根(free radical)， 此游離根可輕易地將DNA分子的氫抽取出來，而造成DNA股斷裂。超過百分之九十的放射線影響皆是由於間接的影響。

而相同細胞對放射線的敏感性因在細胞不同的周期而有所變化，處於分裂期(mitotic phase)的較敏感而處於合成期(synthetic phase)的較不敏感。癌細胞因為生長快速，所以可以想像大部分處於分裂期，相對於正常細胞而言，對放射線敏感，所以才能利用放射線治療癌症。

目前臨床治療所使用的放射線以鈷-60所產生的伽傌射線及線性加速器所產生的高能量X光為主，又以治療機器型態的不同而有不同名稱。除了X射線外，還有所謂的中子束或質子束的治療設備，利用中子或是質子來產生輻射，在此不做介紹。

病人在放射治療前必須經過詳細設計的放射治療計畫，計畫的目標是希望在設定的腫瘤體積達到所要給予的劑量， 並且儘盡減低附近正常組織的劑量，以達到治療的效果與減少遲發軀體效應發生。病人治療的成功與否，放射治療計畫佔了一大半。 目前大部分的醫院都使用電腦來模擬設計放射治療計畫。

關於放射線治療與視網膜母細胞瘤，依放射線源距離腫瘤的遠近有所不同，介紹如下:

A. Brachytherapy (後荷式近接治療)

近接治療的原理是將放射性射源放置於腫瘤區域內，使得腫瘤得到高劑量且周遭正常組織的劑量會很快速的降低。近接治療程序中先確認放置於人體中藥治療的位置，之後再將放射線源導入並停留一段時間至預定之劑量，此技術稱為後荷式(afterloading)治療技術。因此，近接治療所使用的輻射線是由放射線同位素而來，因不同元素而產生貝他 (β) 射線或是光子(γ 或 X 射線)，因為是局部放射，對於距離腫瘤稍遠的組織不會有輻射暴露。目前在眼癌的近接治療中，因為放射線源是放在經過設計的容器中，外觀看起來像是塊狀物，故稱Plaque brachytherapy。Brachytherapy早在1930年代就被用來使用眼癌的治療，只是當時技術不成熟，所以放射線源無法純化單一。直到西元1985年開始成熟應用，最先的報告起始於眼部黑色素細胞瘤的治療，之後才廣泛應用於視網膜母細胞瘤的病人。

放射線源

目前常用的放射線源有:60Co(鈷)，106Ru(釕)，125I(碘)，103Pd(鈀)，90Sr(鍶)，131Cs(銫)，目前沒有前瞻性隨機臨床試驗可以比較這些放射線源的效果或是長期副作用。而放射線源會隨地區不同而有不同，如北美國家最常使用125I(碘)與103Pd(鈀)，歐洲國家常使用106Ru(釕)125I(碘)，日本常使用106Ru(釕)。不同的放射源之間的能量差異如下表

Plaque 植入手術

關於Plaque如何製成以及治療眼癌，請參見下面的示意圖以及Youtube影片

https://www.youtube.com/watch?v=GPKAqYs1hzM

在施行Plaque brachytherapy前，眼科醫師會做眼底檢查(Fundus diagram)，確定腫瘤位置，厚度，最大徑，距離視神經、黃班底多遠，之後放射腫瘤醫師計算需要暴露的輻射劑量，決定治療多久，以及盡可能避開重要部位(視神經與黃斑)，然後再由眼科醫師植入Plaque，而Plaque會固定在鞏膜外層，如上所示。

Plaque的植入手術，需要全身或是局部麻醉，但是小孩子通常無法配合，大多採用全身麻醉。在歐美國家的報告中，病人在接受Plaque植入後，不需要住院，可以在家照顧，等療程結束再取出。也不須擔心輻射問題，因為是天然的放射線物質所產生的輻射，加上有Plauqe的屏障，所以照顧者不會受到輻射的影響。
 
病人的選擇與腫瘤大小的限制

甚麼樣的病人適合 Plaque brachytherapy? 假使在第一線治療(之前尚未接受任何治療者)，ABS-OOTF (American Brachytherapy Society-Ophthalmic Oncology Task Force)建議病患必須只有單眼疾病，而且腫瘤位於玻璃體前半部。若是在第二線治療(病人經過治療後，雷射，冷凍或經視動脈注射化學藥物治療)，不論是仍有殘餘的腫瘤或是再復發的情況，就不需特地去在意腫瘤位置，只要腫瘤不要太大就可以接受此治療。

至於腫瘤大小的限制，ABS-OOTF建議 1.最大徑(寬)小於15MM(毫米) ;  2.腫瘤厚度小於10MM(毫米) ;  3.假使腫瘤有碎裂跑到玻璃體中(Vitreous seeding)，則距離原發腫瘤位置不能超過2MM(毫米)。一般而言，依不同的放射線源，Plaque會放在腫瘤處3到5天，預期暴露的輻射線劑量為40-50 Gy(格雷)

Plaque brachytherapy 的臨床效果副作用

在此僅節錄日本國立中央病院的治療成果，發表於西元2012年  International Journal Radiation Oncology, Biologoy, Physics。從西元1988年至2008年，總共85個病人，共90個罹患癌症的眼睛，病人平均年紀為28個月，平均追蹤時間為78個月。平均暴露劑量為47.7 Gy(格雷)。兩年內局部腫瘤控制率(腫瘤完全消失)為33.7%，兩年內眼球保留率(不需做眼球摘除術)為58.7%。

常見的副作用有
•    輻射引起局部發炎後的臨床表現，如眼皮腫脹，睫毛掉落，結膜炎，角膜炎，虹膜炎，葡萄膜炎。
•    白內障:輻射線會引起水晶體纖維化，導致白內障
•    血管病變(Vasculopathy):輻射線會影響局部血管，導致纖維化，失去血流，以及後續的血管新生。被影響的部位有視網膜與視神經。。臨床上表現從視網膜或玻璃體出血，水腫，萎縮，以及剝離，和視神經萎縮。最終就是視力短暫或是永久受損。  

下表是針對因輻射引起的視網膜病變嚴重度的分類

B. Teletherapy(External beam radiation therapy) 遠距治療

遠距治療是指放射線源距離腫瘤數十公分以上，治療機器很大台，包含了高能X光產生器，準直器(collimator)，調整最終輻射出來的block，還可能加上電腦斷層或是核磁共振的造影器。體外照射治療的技術是隨著機器的演進而進步的，主要是針對副作用的減少以及提高腫瘤的輻射暴露劑量而達到更好的效果。以下先介紹準直器，調整輻射形狀的Block，放射治療機器，之後再介紹傳統的放射治療技術到最新的弧型體積調控放射治療機器。

放射治療機器介紹

直線加速器

放射腫瘤機器的原理如剛開始介紹，先是利用使用約數千伏特的直流電壓（DC）差的使電極板上的電子射出(也稱為電子槍)，也同時利用加溫電極板的方式，調整電子射出的初始速度。之後電子會在真空管中行進，因為直線的設計，會使得原來四面八方射出的電子形成電子束。在真空管外會有360環繞的帶正電或負電的管壁，此管壁是正負交錯排列，在粒子通過時改變其電性，藉由一連串的斥力與引力令粒子加速，類似於磁浮列車所使用的原理。帶電粒子在直線中加速，運行到加速器的末端時，會利用電磁場使的電子束行進方向更為一致，之後撞擊金屬電極，形成X設限產生輻射。
請參考下列Youtube介紹，從0分41秒到3分29秒是介紹直線加速器

以上網址連結 https://www.youtube.com/watch?v=jSgnWfbEx1A

準直器(collimator): 剛被產生的X光是四面八方散射的，而準直器會過濾X光，最終變成立體錐狀形，如下圖，這樣的輻射才容易被使用來照射到想治療的區域。也請參考上述Youtube 3分35秒至4分22秒的介紹

多葉式準直器(Multileaf Collimator，MLC):   傳統的放射線治療，主要採用鉛塊製模的方式，放在病人身上，來作為腫瘤照射野的幾何適形，但該方法複雜且費時較多，從而限制了多個照射野的同時應用。 MLC克服了鉛模製作的這些問題，並使放射線強度的調節成為可能，經MLC修飾後形成的治療體積更加適合靶體積的形狀。 MLC的優勢： 1.設計一個MLC適形野所需的時間僅僅是製造一個擋塊的1/3； 2.工作空間減小（電腦工作站與擋塊製造車間相比）； 3.環境清淨； 4.不再需要空間儲存擋塊； 5.不必再重新改造擋塊； 6.不用進入機房即可設置多個照射野； 7、MLC能避免因擋塊脫落致病人受傷。 8、MLC與鉛擋塊及楔形板相比能夠減少人為的誤差。 關於 MLC 可以參考上述影片 從5分43秒至6分0秒。

三、放射治療機器與技術進展簡介

傳統的放射治療技術，因為還沒有可以產生三維影像之電腦斷層儀，是採用二維的治療方式，即運用模擬定位機(simulstor)來取得二維平面的解剖位置影像資訊(例如:正面照、側面照)，根據醫師所繪出的照野及事先取得的輻射射束資料，計算出病人體內的劑量，為了預防腫瘤的轉移及復發，照野所涵蓋的範圍較廣，且為強度均勻之照野，治療的照野多為對相照射（AP/PA）或四相方形照射（Box field）。缺點為容易在腫瘤附近部份正常組織接受到相當的放射線劑量而產生一些副作用。

隨著電腦斷層定位機的使用與較快速的3D治療計劃軟體的問世而發展出三度空間順形治療技術（3DCRT）。此種治療技術是在不同的射束入射方向,藉由多葉式準直儀的輔助,使照野形狀跟隨著靶的投影形狀不同而變化，給予每個照野相同、均勻的劑量。比起傳統的治療方式，比較可以保護周邊鄰近正常組織不會受到和腫瘤一樣高的劑量。但是如果遇到與腫瘤位置有重疊的正常組織器官，這樣順著腫瘤型狀開出的照野型狀，使得每個照野內的劑量都一樣均勻，仍會使這些正常組織接受到與腫瘤一樣高的劑量，而產生很大的副作用。這時就發展出了強度調控順形治療（IMRT）。請參考下列Youtube影片連結  

https://www.youtube.com/watch?v=Awz8ZcnvdDw

強度調控順形治療（IMRT）不同於三度空間順形治療技術（3DCRT），其不是開出的照野型狀順著腫瘤的型狀，而是劑量強度分布順著腫瘤型狀。利用多葉式準直儀及逆向治療計畫計算系統(inverse planning system)及相關電腦軟硬體設備的配合，不僅是做到了「順形治療」，更甚者是具有調控每一入射射束通量的能力，亦即其射束強度是可以「動態變化調整控制」的，如此可以更準確的給予所需的劑量到腫瘤體積上，提高腫瘤控制率和降低正常組織併發症的機率，進而大大提高治療率及醫療品質。其特點是不再是每個照野有相同、均勻的劑量，而是根據腫瘤與週邊正常組織甚至是重疊的正常組織相關位置，調控每個照野的劑量強度分布，使得真正讓劑量是順的腫瘤型狀分布，進而保護正常組織。這是強度調控放射治療超越了傳統三度空間順形放射治療的最大優點及不同處。

影片連結 https://www.youtube.com/watch?v=o2-5GyPTxLg

銳速刀（RapidArc）為2008年初美國才推出的最新治療技術，也是目前長庚醫院治療兒童眼癌時會使用的技術，因為筆者的小孩曾經曾在長庚接受過治療，所以知道，其他醫院有無，如有資訊請提供。它是利用直線加速器進行全體積360度環繞病患的身體弧形治療方式，其與一般螺旋放射治療設備之差異包括射束角度最多（177道射束，涵蓋360度），可有效減少正常組組織劑量，且實際治療時間不到2分鐘。具有電腦斷層及雙角度影像導航技術兩種定位方法可供選擇，由於雙角度影像導航輻射量極低，對於許多利用骨骼比對即可做影像導引的病患，可減少因螺旋電腦斷層掃描所增加之不必要的放射劑量。具呼吸追蹤功能，對於肺癌、肝癌等隨呼吸移動器官之治療具高精準度，達到標靶治療的境界，減少傷害。綜合以上，快速，精確而且相對其他技術減少正常組織輻射暴露，所以適合小孩眼癌治療，因為會擔心放射線暴露後導致的其他次發性癌症。 

影片連結    http://www.youtube.com/watch?v=BL6kzPq2mTU

總結: IMRT比3DRT好在除了360度照射外，每次的照射量可以調整，所以減少正常器官輻射暴露。Rapidarc比IMRT比較是射束變多，所以可以正常平均分攤總暴露劑量，而且快速。

四、遠距放射治療的治療效果與長期副作用

遠距放射線治療起初是針對雙側眼癌又想保留視力的病患，可能合併化學藥物治療，藉以縮小腫瘤體積，進而可以接受局部治療，如雷射、冷凍，或是經視動脈注射化療藥物等等，所以適應症都是比較嚴重的病人，如RE group V 或是IIRC stage D 或 E的病患。因為IIRC分期視最近20年才普遍使用，加上視網膜母細胞瘤病人數不多，回朔性統計都從1960-1970有紀錄開始，所以目前看到病人數比較多的研究統計，還是使用RE Group比較多。以下節錄2004年在紐約  Ellswort 眼癌治療中心的報告:
從西元1979年至2002年收集了253個視網膜母細胞瘤的病人，總共284個RE group V的眼癌，其中55個病人共63個眼癌一開始就接受放射線治療。43個病人是雙側視網膜母細胞瘤(具遺傳傾向，及生殖細胞突變者)，另外10個病人是只有單側視網膜母細胞瘤。輻射暴露劑量平均是42-46格雷。

治療效果是以腫瘤經過治療後是否消失以及眼球是否能夠保留。以此報告，在這63個眼癌經治療後，有31個眼球(49.2%)腫瘤消失註，其餘的病人不是腫瘤復發就是腫瘤消失不見後又再長出。約80%的病人在一年後部ˋ須接受眼球摘球，54%的病人時年後眼球還保留著。

長期副作用:(也請參考 第二原發性腫瘤與放射治療的關聯 一文)

具遺傳傾向的視網膜母細胞瘤，會比正常人多7-10倍的風險產生第二種癌症(非視網膜母細胞瘤)，而如果經過放射線治療後，風險更為提升。根據這篇報告，在這55個病人中，經追蹤超過10年後，有13個病人發生第二原發性癌症，其中12個病人是雙側眼癌，1個是單側眼癌(請注意，這些病人未經接受基因檢測，可能都是具遺傳傾向也說不定)。以外估法推測，第二原發性癌症每年發生率約1%，在一年後得到第二原發性腫瘤為2.3%，5年後為11.2%，預估在第10年為29.7%，這比率會隨年紀增加而遞增。最後報告指出其中的7個病人因第二原發性腫瘤而死亡。所以雙眼病患或是已知有遺傳性基因突變的病人，在接受放射線時須考慮此風險。

註: 所謂腫瘤消失指的是這些病人可能經過放射線治療後還後接受其它治療，最後腫瘤消失不見，並非只單獨接受放射線治療。

Reference
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2. http://phys.thu.edu.tw/~hlhsiao/radiation.pdf
3. Brachytherapy. 2014 Jan-Feb; 13(1):1-14.
4. Int J Radiation Oncol Biol Phys 2012; 84(1): 59-65
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6. 洽泰企業公司網頁 
7. Arch Ophthalmol. 2004;122:1316-1323