視網膜母細胞瘤(Retinoblastoma)簡介
作者：陳建銘醫師(言爸)
一、背景介紹
視網膜母細胞瘤(Retinoblastoma)是兒童最常見的眼癌，全世界的發生率為每15000-20000個新生兒就有一個是視網膜母細胞瘤的患者，合計每年約9000的視網膜母細胞瘤病患。在出生率越高的國家，如非洲國家發生率高，也因為醫療的不普及，導致因視網膜母細胞瘤而死亡率為40-70%。
根據【國立台灣癌症登記委員會: Taiwan National Cancer Registry】從1979至2003年的資料，共380個病例，合計每年發生率為每21691新生兒就有一個視網膜母細胞瘤患者。男女性別的發生率並無差別，這些病例有94.5%於5歲前被診斷出來，而在1996年全民健康保險實施前與實施後，被診斷罹病年紀為4.8±13.3歲與1.6±2.1 歲，可見醫療普及可以提早診斷與治療。
二、致病機轉
從流行病學研究顯示視網膜母細胞瘤的病患約有25%具有家族史，75%則無，具家族史的病患罹患視網膜母細胞瘤的年紀相對於不具家族史的患者來的"年紀小"，因為這樣的發現使得美國德州的小兒科醫師 Alfred Knudson在1971年提出大膽的假設:"two-hit theory"，即這些有家族史的病患，生殖細胞註先天有一側染色體的基因突變，在出生之後於成長發育過程中又產生體細胞註同源性對偶基因的缺失，最後產生遺傳性腫瘤的形成。在1973年， David Comings 醫師把此觀念做延伸，認為這些突變的基因是抑癌基因，而在視網膜母細胞瘤的患者因該是視網膜的特定抑癌基因(Retina specific gene)先天發生突變，而後產生視網膜母細胞瘤。
直到1986年才有足夠的工具確定人體中的確有此抑癌基因，即Rb基因，也確定因為這個基因失去功能而導致視網膜母細胞瘤，Rb 基因也是第一個被發現跟癌症相關的基因。Rb基因位於第十三對染色體的長臂上(13q14.2)，其突變的形式目前已經發現的有1. 點突變(point mutation); 2.小部分缺失(small deletion) ; 3. 全段Rb gene缺失; 4.全段Rb基因缺失加上部分外子缺失(exonic copy change)註，其中以第1與2項發生率佔的比例最高。
Two-hit theory
遺傳性視網膜母細胞瘤患者的表現可以是單眼(約15%)或是雙眼(約85%)的病變，而非遺傳性的視網膜母細胞瘤都是以單眼表現，所以家族史的詢問非常重要。當然遺傳學非常複雜，不像上述如此簡單，林口長庚醫院高玲玉醫師在2002年的報告96個病例，其中20個病例為雙眼病變，但是卻只有3個病患具有明確家族史，這意味著，有些病患實際上是在胚胎發展階段已經產生單一側染色體突變，是生殖細胞基因突變，在嬰幼兒發展階段，再產生對側染色體Rb基因突變，而這些雙眼病患具有遺傳下一代突變基因的能力。要如何如何確診是否會遺傳呢?，尤其是單眼患者又無家族史的病患。目前可以經由抽血去檢驗體細胞有無Rb基因缺失，就可以知道原本生殖細胞株是否已經突變，如果確定體細胞有突變，那意味著生殖細胞有突變(請參考拙作，視網膜母細胞瘤之基因變化、遺傳表現的概論)。
註:
生殖細胞（germ cell）:是多細胞生物體內能繁殖後代的細胞的總稱
體細胞(Somatic cell): 是一個相對於生殖細胞的概念。它是一類細胞，其遺傳信息不會像生殖細胞那樣遺傳給下一代
突變：如眾所知，人體的基因為23對染色體，染色體基本構成物為四種核苷酸(nucleotic acid)簡寫為A,T,C,G，組成基因編碼，構成基因的形式。點突變為單一核苷酸變異，而基因缺失指的是部分基因(即長串的核甘酸編碼)遺失，可參考下圖連結
| 點突變 | 缺失突變 |
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三、臨床表現
這裡參考林口長庚醫院高玲玉醫師在2002年發表的報告，如下表。專有名詞一一解釋如下，所附圖片都連結自google圖片搜尋
1. Leukocoria(白瞳眼徵)
是視網膜母細胞瘤最常看到的表現，是因為光線射入眼球中因腫瘤反光而看到的變化，看起來很像是貓的眼睛，此表現也意味著腫瘤細胞仍侷限在眼球內。但是Leukocoria不只有視網膜母細胞瘤有，需要與其他疾病作鑑別診斷，如Coat's Disease , Cataract(先天性白內障) , Toxocariasis(蛔蟲感染導致的眼盲) , 還有早產兒的視網膜病變等等。
2. Buphthalmos(牛眼)
因為腫瘤之故，眼球內壓力變大，導致類似青光眼變化，整個眼球變大。
3. Proptosis(眼球突出)
因為腫瘤容易產生局部發炎，所以假使侵犯到眼窩會有局部水腫的現象，因而擠推眼球使得整個眼球往前位移，導致眼球突出。
4. Strabismus (斜視)
小孩因為內眦贅皮之故，看起來好像有斜視，此時只要看瞳孔中的光點是否兩側一樣對稱，就可以判別。斜視之所以發生是因為腫瘤長的位置在黃斑或是極靠近黃斑，導致黃斑接收不到光線刺激，此時腦部產生訊號逼得眼球必須斜視而使黃斑能夠接收到光線。
黃斑是視網膜上的小區域，但是許多感光細胞都集中在這裡，所以假使腫瘤直接侵犯黃斑，儘管局部治療成功之後，視力仍可能會有缺損。
5. Hyphema (前房出血)
Uveitis (葡萄膜炎)
惡性腫瘤內的血管是雜亂無章的生長，與正常組織中的血管排列不同。也因為如此，腫瘤內部的壓力很大，一碰撞就會出血，在視網膜母細胞瘤的病人更是如此，常常看到在玻璃體中腫瘤出血。當腫瘤往前長碰觸到前房與虹膜時會引起前房出血或是葡萄膜炎。
6. Orbital cellulitis(眼窩蜂窩性組織炎
當視網膜母細胞瘤侵犯的範圍超出眼球時，就往外侵犯眼窩和鄰近的組織，覆蓋在外的皮膚屏障消失，細菌直接感染，產生發炎。
四、疾病自然史
下圖可以簡單解釋視網膜母細胞瘤從小腫瘤變大後的各種變化，也可以理解，當腫瘤變大後，假使為了保留視力與眼球，為什麼需要多次局部治療，以及儘管多次治療後，仍會局部復發的原因
五、疾病分期與治療
疾病分期
所有的癌症在治療之前一定會談分期，之所以要談的原因有1.預測治療的反應有多少；2. 預測疾病預後(如復發)；3.如何治療。
在1958年，Reese-Ellsworth(R-E)分期率先提出，當時是針對"放射線治療的預測效果"而提出的，之後有更多不同治療方法出來，原先分期方法逐漸不合需求。1960 年代視網膜母細胞瘤的治療以放射線治療為主，治療的成效取決於腫瘤的大小及位置，Reese and Ellsworth (R-E) 的分級可以作為預後的參考。1990年後化學治療結合局部治療取代了放射線治療，腫瘤細胞有無玻璃體( vitreous seeding)及視網膜下散播(subretinal seeding)，成了影響預後的指標，ICRB classification systems 成了新的通用分級 ( 表1 )。
資料來源：Linn Murphree A. Intraocular retinoblastoma: the case for a new group classification. Ophthalmol Clin North Am 2005;18:41–53.
A、B級的腫瘤因體積小無玻璃體散播及網膜下散播範圍不大，在結合化學治療和局部冷凍或鐳射熱能治療後，通常成效佳腫瘤得以控制。反之，D、E級的腫瘤因體積大，又玻璃體散播及網膜下散播範圍廣，即使集合多項治療成效依然悲觀，E級的腫瘤則絕大部份需要眼球摘除手術。
資料來源: Lancet 2012; 379: 1436–46
分期屬於E分期的病人，已經有遠端轉移的風險，因此會建議腦脊髓液與骨髓穿刺檢查，確保有無腦膜或是骨髓腔註轉移，若是已經轉移表示屬於末期疾病，需要高劑量化療與異體骨髓移植。
註: 骨髓是造血的器官，位於人體扁平骨中的空腔內，不等於人體的骨頭。
六、團隊治療
由於治療的進步，以往的治療以保存病人性命為主，但現在逐漸朝著既救治性命又兼顧保留視力與眼球的治療為主，因此治療視網膜母細胞瘤是屬於多科醫師與非醫師人員的多科合作，理想的醫院應有以下團隊
- 眼科醫師: 特別是的專精於診斷以及治療視網膜母細胞瘤的醫師。在診斷方面，有經驗的醫師能從眼底鏡與影像檢查直接下診斷是否為惡性的視網膜母細胞瘤，特別是預定要做眼球保留治療的病人，因為這些病人事前不會有病理診斷。再治療方面，如施行眼球摘除、局部冷凍治療，局部雷射治療，經視動脈注射化學藥物治療(此治療依國家不同，操作醫師也可能是放射線科醫師)等等，都是眼科醫師施行。請參考我的其他關於局部治療與眼球摘除手術的文章。
- 小兒腫瘤科醫師:專精於施行化學治療與處理化學治療副作用的醫師。需要化學治療的時機為 a.縮小視網膜母細胞瘤的體積，以利後續局部治療的進行 b. 對於Group E的病人，在開完眼球摘除手術後，會考綠輔助性化學藥物治療，減低日後復發的機會 c. 在不能治癒的病人（如發生轉移），可以考慮緩解性化學藥物治療，減緩病人症狀。
- 放射腫瘤科醫師:專精放射治療的醫師。需要放射線治療的時機為：在局部治療部份有效的情況卻仍不能完全消滅癌細胞時，會考慮放射治療，可以依放射源不同做區分 a. 體外放射源：如傳統鈷60，直線加速器，質子加速器，好處是適合大範圍或多發的腫瘤可以接受此治療，缺點是整個眼窩會有輻射線暴露，假使病人先天有Rb基因缺陷，那此輻射線會使得發生次發性腫瘤的機會變高，如骨肉瘤（骨頭的癌症）。 b. 體內放射源：英文名稱為 plaque therapy，在日語的稱呼是小線源放射治療，原理用手術方式在腫瘤部位植放入一小塊放射源（有輻射線的同位素），好處是輻射是 beta 射線，只能穿透不到1公分的距離，所以對於眼球其他部位傷害很小，缺點是腫瘤不能太多與太大（一般要小於5毫米)，而且在治療期間，約3-5天，病人會覺得植入處有疼痛感。
- 麻醉科醫師:許多的檢查與治療需要麻醉病人，如電腦斷層/核磁共振，眼底鏡檢查等等，因此麻醉科醫師非常重要。有關重複麻醉小兒病人會有另文討論。
- 基因遺傳學醫師:針對已有家族史或是臨床上懷疑是先天性基因突變病人給予諮詢與建議。
- 放線科醫師:腦部核磁共振檢查可以在治療前給予治療者線索，特別是視神經有無侵犯，或是少見的腦部松果體轉移，需要放射線醫師的專業。
- 義眼師:有時眼球無可避免摘除時，需要外觀的重建以保持小病人的信心，此時需要有耐心、愛心的義眼師。可以參考我的【眼球摘除手術，義眼球與義眼片】一文。
- 病理科醫師:當施行眼球摘除術後，病理科醫師會在顯微鏡下檢查視神經是否有侵犯，假使有，需要再進一步治療。
七、治療概論
相信所有的病人與病人父母假使可以選擇眼球保留時，應該都會想試試看，因為有需求加上醫療進步，所以不斷有醫師嘗試除了眼球摘除手術以外的治療，也有不錯的成績。但是必須說得是，這些治療都是單一醫師或是單一醫院的治療經驗，未必比傳統眼球摘除手術來的有效（特別是治療成功後的復發率與因癌症導致的死亡率）。目前已經有許多跨國的醫療機構從事臨床試驗以釐清這些治療是否能夠取代傳統的眼球摘除手術，在這些結果出來之前，相信許多求診的父母會從醫師口中得到的答案是眼球摘除而非眼球保留治療。目前國內可以施行部份的眼球保留治療，主要是在林口長庚醫院，另外許多的病友有相同的經驗，會到日本接受治療（国立がん研究センターについて），這裡是日本癌病治療中心，目前能夠提供的眼球保留治療相當完備，也相對歐美能夠治療的機構來的方便與相對便宜。
視網膜母細胞瘤的治療，如果把眼球摘除手術排除在外，其實是相當複雜的，這也是筆者想寫這部落格的原因。這種種治療方式的決定，取決於腫瘤的位置(遠離或靠近黃斑與視神經)，大小，玻璃體內有無腫瘤，有無視網膜下的腫瘤，病人年紀與健康狀態，以及家屬的期望等等，這些構成不同的治療方式組合。以下介紹各種治療方式以及可能的適應症給各位讀者參考。
1. 眼球摘除手術 （請參考【眼球摘除手術，義眼球與義眼片】一文）
假使病人是屬於非遺傳的視網膜母細胞瘤而且分期是Group D或是E，一般建議是眼球摘除手術，特別是Group E的病人，目前任何局部治療幾乎不能保留眼球，所以最好的方式以眼球摘除手術為主。
假使病人是遺傳性視網膜母細胞瘤，為了保留視力與眼球起見，"除了" Group E 的眼球必須接受眼球摘除術外，其他分期的眼球可以考慮局部治療，尤其是分期是Group A 或是B 的病人，目前治療成績還不錯。
施行眼球摘除手術一定會把眼球後的視神經切斷，至少8-12毫米長，最主要是因為視網膜母細胞瘤容易沿著視神經轉移到腦部，這時病理下的檢查很重要，可以看出視神經是否有被腫瘤侵犯，假使切斷端仍有腫瘤痕跡，必須考慮腦脊髓液與骨髓切片檢查，合併手術分期後，再決定是否做輔助性治療，如放射線治療或是化學藥物治療等等。
施行眼球摘除手術會同時放入義眼球，這是因為原本眼球拿出的眼窩空腔若是沒有填充物支撐，隨著年紀增長眼窩會變形導致外觀變化，由於義眼球只能植入一次(若是再植入第二次手術相對困難很多)，因此此義眼球會陪伴病人一生，但是另一側的健康眼睛的眼窩一定會隨年齡而變大，因此需要定期更換活動的義眼片貼在義眼球上，以求外表對稱與美觀。
2. 局部治療
a.雷射治療:
原理是利用雷射能量直接定位在腫瘤細胞上導致癌細胞死亡。適合位於視網膜上的小腫瘤，若是已經在玻璃體中漂浮的腫瘤就不合適。雷射使用的波長的波長為氬雷射(532 nm)、紅外線雷射(810 nm)、遠紅外線雷射(1064nm)。在雷射治完後，視網膜原先的腫瘤會呈現結痂，相對地此處的視力就喪失了。
雷射治療可能的併發症為: 1. 視網膜出血 ；2. 雷射能量控制不好導致視網膜內層被燒穿；3.玻璃體出血 ；4. 視網膜變形
b.冷凍治療:
原理是利用低溫使得癌細胞產生水結晶，導致細胞漲破死亡。實行此治療需要眼底鏡先行決定位置後，再以導管貼近鞏膜或是脈絡膜，再加入液態氮，經由局部溫度傳導殺死癌細胞。所以可以想像 1.腫瘤不能太大，2. 可以治療在視網膜上的腫瘤，也可以治療漂浮在玻璃體中的腫瘤，但是這些玻璃體中的腫瘤不能離眼球周圍的脈絡膜或是鞏膜太遠，3.如果要治療視網膜上的的腫瘤，因為液態氮也同時會傷害視網膜，導致視網膜剝離，因此會事先在預定要做的視網膜腫瘤周圍預打雷射 ，避免剝離，4.如果要做的視網膜腫瘤位於眼球後方位置，需要特殊器具幫忙（cutting cryo）
在動物實驗中發現，冷凍治療後的72小時內若是給予全身性化學藥物治療（就是靜脈注射的化學藥物治療），可以增加化療藥物在玻璃體中的濃度。必須知道，玻璃體裡面是 沒有血管的，所以化療藥物只能經由視動脈到達視網膜後，經由擴散原理進入玻璃體中，所以玻璃體裡的化療藥物濃度相對身體其他部位的濃度不高。
以下搜尋Youtube得到的短片，幫忙理解冷凍治療如何施行
https://www.youtube.com/embed/mZwdKtMa7Ng?wmode=transparent
c. 選擇性經視動脈注射化學藥物治療（Selective Ophthalmic Arterial Infusion of chemotherapy）簡稱SOAI
(請參考拙作 化學藥物治療: 靜脈注射，經視動脈注射以及玻璃體內注射 一文)
如眾皆知，癌細胞會長大，所以需要營養支撐。起初腫瘤非常小的時候，營養來源可以經由局部組織擴散而取得，但是當癌細胞長大超過 0.2公分時，它會分泌血管生長因子，刺激附近的正常血管長出分枝血管而供應營養。對視網膜母細胞瘤而言，供應營養的分枝血管來自視動脈，所以如果可以找到此分枝動脈，在打入化學藥物，就可以殺死腫瘤細胞。此治療方法相對雷射或是冷凍治療，可以治療大一點的腫瘤，對於漂浮在玻璃體鍾的腫瘤，如果距離原發的大腫瘤太遠，也是治療不到，主要是因為化療藥物還要要局部擴散，太遠則能夠到達的濃度變低，效果不佳。
在台灣，目前只有林口長庚醫院有做此項治療，似乎從2010年起開始有治療經驗。在美國與日本則是行之多年，從發表在醫學期刊上的人數，超過100人以上。
3. 放射線治療 (請參考放射線治療與視網膜母細胞瘤一文)
所謂的放射線治療是指使用輻射作為治療疾病的方式，原理是大量的輻射所產生的能量可破壞細胞的染色體，使細胞停止生長。所以可用於消滅快速分裂和生長的癌細胞，經由良好的輻射線管控，放射治療可以做到「局部控制」而不會有全身性的效應，與外科治療一樣，可以去除局部的腫瘤，達到痊癒的目的。而且相對外科治療而言，它較不受解剖位置的限制，所以在外科無法切除的手術或是為了保留外觀與功能，放射治療可以做局部的治療。
放射線之所以能殺死癌細胞是因為它可以作用於細胞染色體(不管正常或是癌細胞)，它可直接線撞擊DNA分子而引起DNA股斷裂或是間接細胞中的水分作用後，產生具強氧化性質的游離根(free radical)， 此游離根可輕易地將DNA分子的氫抽取出來，而造成DNA股斷裂。超過百分之九十的放射線影響皆是由於間接的影響。假若細胞是處於快速分裂的狀態，更對放射線的暴露更為敏感，癌細胞因為生長快速，大部分處於分裂期，相對於正常細胞而言，對放射線敏感，所以才能利用放射線治療癌症。
遠距放射線治療起初是針對雙側眼癌又想保留視力的病患，可能合併化學藥物治療，藉以縮小腫瘤體積，進而可以接受局部治療，如雷射、冷凍，或是經視動脈注射化療藥物等等，所以適應症都是比較嚴重的病人，如RE group V 或是IIRC stage D 或 E的病患。
關於放射線治療與視網膜母細胞瘤，依放射線源距離腫瘤的遠近有所不同，有所謂的
Brachytherapy (後荷式近接治療)
近接治療的原理是將放射性射源放置於腫瘤區域內，使得腫瘤得到高劑量且周遭正常組織的劑量會很快速的降低
Teletherapy(External beam radiation therapy) 遠距治療
遠距治療是指放射線源距離腫瘤數十公分以上，治療機器很大台，包含了高能X光產生器，準直器(collimator)，調整最終輻射出來的block，還可能加上電腦斷層或是核磁共振的造影器。體外照射治療的技術是隨著機器的演進而進步的，主要是針對副作用的減少以及提高腫瘤的輻射暴露劑量而達到更好的效果。
放射治療在被廣泛使用於視網膜母細胞瘤的治療之後，才慢慢發現它是有長期副作用的，特別是對於有遺傳傾向的病人(亦即體細胞已經帶有一條Rb基因突變者)在接受放射線治療後，會比正常人多7-10倍的風險產生第二種癌症(非視網膜母細胞瘤)，而如果經過放射線治療後，風險更為提升。以外估法推測，第二原發性癌症每年發生率約1%，在一年後得到第二原發性腫瘤為2.3%，5年後為11.2%，預估在第10年為29.7%，這比率會隨年紀增加而遞增。(請參考第二原發性腫瘤一文)
4. 化學藥物治療
人體中的組織隨時有受傷或是老化的現象，因此為了維護組織或是器官的正常機能，身體會啟動一連串的修補機制，促使(幹)細胞分裂，因此正常情況下，細胞分裂是受到緊密調控的。但是，癌細胞因為種種突變的關係，導致這種生長調控機制失去該有的功能，因此癌細胞是持續快速分裂。也因為這種特性，所以化學藥物被用來抑制癌細胞生長。化學治療藥物的作用是在細胞分裂過程中，導致分裂錯誤，誘使細胞死亡，進而殺死癌細胞。
約莫在西元1990年，全身性化學藥物的治療開始嘗試保留眼睛與視力，獲得不錯的效果，有關詳細介紹，請參考拙作 (化學藥物治療: 靜脈注射，經視動脈注射以及玻璃體內注射) 一文，
八、總結
視網膜母細胞瘤的病人在剛開始被診斷時，大多侷限在眼球，非常非常少部分是一開始就已經轉移的，當腫瘤僅侷限眼球內時，只要開始持續治療，幾乎不會發生死亡的情況。隨著治療的進步，由原本單一科別(眼科)單一治療(眼球摘除)，慢慢演變成分期複雜而且多團隊的治療，使得眼球與視力都能保存下來。
也因為治療越趨複雜，因此對於各個治療的適應症與治療效果若能清楚了解，才在治療時不會徬徨，與醫師的溝通可以更順利，這也是本部落格的希望，給大家一些協助與精神上的慰藉。
Reference
1. Lancet 2012; 379: 1436–46
2. Japanese Journal Ophthalmology 2002;46:577–580
3. Eye (Lond). 2010;24(2):318-22
4. Chang Gung Medical Journal 2008;31:484-91
5. Canadian Journal of Ophthalmology 2009; suppl2 ; 44:S9-S47
6. Arch Ophthalmol. 2011;129(11):1407-1415