視網膜母細胞瘤專欄

化學治療

化學治療:靜脈注射,經視動脈注射及玻璃體內注射

陳建銘醫師(言爸)

化學藥物治療簡介

在開始簡介之前,請先參考{視網膜母細胞瘤之基因變化、遺傳表現的概論}一文中關於細胞週期與癌細胞的部分,可以幫忙增進了解。

人體中的組織隨時有受傷或是老化的現象,因此為了維護組織或是器官的正常機能,身體會啟動一連串的修補機制,促使(幹)細胞分裂,因此正常情況下,細胞分裂是受到緊密調控的。但是,癌細胞因為種種突變的關係,導致這種生長調控機制失去該有的功能,因此癌細胞是持續快速分裂。也因為這種特性,所以化學藥物被用來抑制癌細胞生長。

細胞分裂過程非常複雜,這過程有許多的酵素酶參與過程,假使分裂過程中有錯誤,會導致細胞凋零而死亡。而化學治療藥物就是作用在細胞分裂過程中,導致分裂錯誤,誘使細胞死亡。主要作用機制有

第一類: 烷基化藥物,它的作用在把DNA合成時加上一個阻礙物,也就是烷基,導致DNA的複製過程停止,使它就沒有辦法進行,這樣會分裂錯誤。

第二類:抗代謝的藥物,這個藥物類似DNA製造、複製時需要的材料,所以DNA製造、分裂時會把它當作真的材料一樣列入DNA構造中,這就會導致整個DNA的複製過程中用一個假的東西,而沒有辦法繼續複製下去。

第三類: 雙股螺旋酶抑制劑,因為DNA要複製的時候,必須把雙股打開來,此類藥物會讓DNA的雙股無法打開來,以致於無法複製。

第四類: 微小管抑制劑,細胞到分裂最後階段時,需要微小管的牽引使的已經被複製好的染色體可以到新的細胞中,而這藥物會抑制微小管的生成,促使細胞不能分裂,進而抑制細胞分裂的過程。

如上述提到,正常細胞也會需要分裂來修補損壞的組織,如腸胃道黏膜細胞,骨髓造血細胞等等.....所以化療藥物也會對這些正常細胞有所影響,但因為癌細胞分裂快,所以受的傷害比較多,所以化學藥物治療可以說殺敵一萬,自損三千的做法。

化學藥物治療經常是在療效與副作用之間抉擇,也是臨床醫師每次要面對的課題。化療的概念是愈多種不同機制(抑制細胞分裂)以及越高的劑量,抑癌效果愈好,可是相對的,病人必須承受更多的副作用,而這些副作用的嚴重度又會隨著年紀,有無內科疾病有所影響。一般而言,為了副作用不要太大,化療劑量或是種類不會沒有上限,會根據之前臨床經驗或是試驗結果來給予;在治療的同時會有一段時間讓正常細胞休息,如3~4禮拜的區間不等,以期病人有足夠的身體資源繼續治療,但是休息時間愈久,腫瘤也會長大。通常有兩種情況化療會被終止,一是治療無效,因此每次治療後必須仔細評估效果;另一是副作用太大,無法承受時必須終止。

化療藥物的選擇,在哪裡施行(門診還是住院),休息多久,副作用有哪些,化療期間必須注意甚麼(營養或是化療併發症),我想目前台灣的治療院所都有腫瘤個案管理師提供專業的幫忙,甚至Google大神也會有許多豐富的資訊,在此不贅言。以下提供的是有被報告過的治療成績,包括全身性靜脈注射的化療以及局部性的化療,如經視動脈給予或是直接玻璃體內注射化療藥物,提供讀者參考,若有疏漏,還請提請醒

一、全身性靜脈注射化學藥物治療

人體的循環系統主要有二,心血管系統以及淋巴系統,這些循環系統是全身性的, 所以經靜脈注射或是口服的藥物,藥物會跑遍全身,這種給藥方式好處是簡單,不須特別技術,壞處是藥物會跑到不需要藥物作用的器官,因此會有副作用。而局部給予藥物治療,簡單的如皮膚濕疹給予局部擦劑、複雜的如經動脈注射藥物到腫瘤中,都是例子,好處是副作用相對少,壞處是技術難度高,並非每個人都適合,所以如何選擇,要視疾病而定。

對於視網膜母細胞瘤的病人,全身性化學藥物治療的時機有

1.前導性治療:希望縮小腫瘤,之後配合局部治療或是放射線治療,希望可以保留眼球與視力
2.輔助性治療:對於眼球摘除後的病人,假使病理報告顯示有極高的機會會再復發,如視神經被侵犯或是局部組織(如眼窩骨頭)被腫瘤侵犯,此時會考慮在術後給予化學治療,以期降低復發的機會
3.姑息性治療:假使視網膜母細胞瘤已經跑到眼窩外,如松果體,骨頭,骨髓轉移的話,化療的目的就只是抑制腫瘤生長,無法完全殺死已經存在的腫瘤

綜合以上,讀者應該明白,化學藥物治療只能是治癒視網膜母細胞瘤手段的一部分,必須合併其他種種的治療方式,才有可能根除視網膜母細胞瘤,因此跟眼球摘除手術不同,因為眼球摘除後,腫瘤就消失了。因此在接受治療前,要跟醫師討論其他後續所需的治療,以免有見樹不見林之嘆。

以下的資料是從Pubmed上蒐集而來,也附上Reference,如果各位有興趣去找出原文來看,其中有位眼科醫師名叫  Shields CL ,一直出現在作者群中,她任職於費城 Willseye hospital,根據Willseye網站所言,這家醫院每年約有120為新診斷的"視網膜母細胞瘤"病人在此治療,算是經驗豐富。也有她的Wiki,有興趣請點連結。

前導性化學治療

視網膜母細胞瘤的治療是一直在演進的,在1970年代,當時的治療主要是眼球摘除手術,幾乎可以治癒病人,而後在1980年代,放射線治療被廣泛使用在這類病人身上,腫瘤縮小效果很好而且還可以保留視力與眼球。但很快的,放射線治療的後遺症就有報告:對於有生殖細胞突變的病人(有遺傳傾向),放射線治療會導致第二原發性腫瘤的發生{請參考 第二原發性腫瘤與視網膜母細胞瘤之間的關聯}。為了保留視力以及治癒病人,加上當時開始有局部治療的嘗試,如雷射,冷凍治療......等等,化學藥物治療此時被導入,用來縮小眼內的腫瘤,在合併其它治療以達到視力保留的目的。

在1996年之後,陸陸續續有前導性化療治療成績的報告出現,當時是使用VEC的處方,Vincristine, Etopside 以及Carboplatin,給藥的劑量與時間如下圖。

給藥的劑量與時間

Shields CL 在1996年回朔性報告了 20個病人、31顆眼睛、共54個腫瘤,從1994到1995年的治療成績。

病人因素:1個病人確定有家族史,11個病人是雙側病灶,9個病人是單側。病人開始接受化學治療的年紀平均為12個月(1歲)。

疾病分期: 當時是用舊的RE分期,罹癌眼睛數目分布如下,可以看出大部分是比較嚴重的患者。有14顆眼睛有玻璃體內腫瘤(45%),其中10顆眼睛的玻璃體內腫瘤是整個漫佈在玻璃體內;18顆眼睛有視網膜下腫瘤(58%);有24顆眼睛出現視網膜剝離(77%)。

1A 1B 2A 2B 3A 3B 4A 4B 5A 5B
2顆眼睛 0顆眼睛 2顆眼睛 1顆眼睛 1顆眼睛 2顆眼睛 1顆眼睛 0顆眼睛 6顆眼睛 16顆眼睛

治療成果: 經過2個月的治療(約2個化療療程),48個視網膜上主要腫瘤有縮小(89%);在出現視網膜下腫瘤的18顆眼睛中,約78%(14顆眼睛)呈現縮小;在出現視網膜剝離的24顆眼睛,有12顆眼睛的視網膜剝離完全消失;在出現14顆玻璃體內腫瘤的眼睛,有5顆在化療後完全消失,5顆縮小一半以上,其餘4顆僅縮小一部分(0~20% 縮小面積),沒有一個病人是在化療時,腫瘤是變大的。

副作用: 這個報告沒有分類副作用的等級,僅提及一般常見的副作用,如噁心、嘔吐、掉頭髮、白血球下降。另外也提到沒有任何病人因為副作用而導致化療療程延遲(通常化療副作用出現3級以上,必須暫停化療)。

結論: 前導性化療有一定的效果,可以縮小眼腫瘤,以利後續局部治療的進行。

Shields CL 在1998年還有報告針對RE 5A與5B族群的病人,從1994到1996年,總共22個病人、27顆眼睛,比較化療次數多寡能否幫忙視力與眼球的保存。必須注意,這是回朔性的研究,分成兩組做比較本身依定會有誤差值發生,結論僅供參考。

病人因素: 13個病人(16顆眼睛)接受2次化療,9個病人(11顆眼睛)接受6次化療,病人狀況如下表

眼睛病灶發現 兩次化學治療療程 (16顆眼睛) 六次化學治療療程(11顆眼睛)
RE Group 5A 11 8
RE Group 5B 5 3
視網膜上的腫瘤數目(平均值) 3 3
平均每個腫瘤大小(釐米,mm) 17 mm 16 mm
平均腫瘤厚度(釐米,mm) 7 7
視網膜剝離 10 5
有玻璃體內腫瘤者 7 5
有視網膜下腫瘤者 8 6

治療結果: RE分期 5 的病人一定要接受眼球摘除手術或是放射線治療,才能避免腫瘤轉移。因此這個研究主要希望前導性化療能夠避免所謂的手術摘除或是接受放射線治療。在平均追蹤25個月後,兩個療程組中有12/16顆眼睛(75%)需要接受後續放射線治療,其餘接受局部治療(冷凍,雷射,視動脈化療藥物灌注等等),6個療程組中有4/11顆眼睛(36%)需要接受後續放射線治療,其餘接受局部治療。儘管如此,仍有10/27顆眼睛最後必須接受手術摘除。

副作用:只提到8/22個病人(36%)發生白血球低下,其餘未提及。

結論:在當時,RE分期5的病人想保留眼球,就只有接受放射線治療,成功率從5-30%不等。這篇研究認為,前導性化療可以大幅提高RE分期5病人的眼球保留機會,化療療程大於2次以上者,似乎可以有更多的機會不需要眼球摘除或是放射線治療。

德國埃森大學附設醫院,小兒腫瘤醫師Annette Künkele 在2013年發表從1995年到2004年在此醫療機構所做的治療報告。共40個病人

病人因素: 病人如果只需局部治療就可以達到控制者,不納入收案者。病人情況嚴重者也不納入,如血管新生性青光眼(neovascular glaucoma),hyphema, 玻璃體內出血 (extensive vitreous haemorrhage),腫瘤侵入"眼球前部構造" ( tumour invasion into the anterior chamber),視神經侵犯,或是腫瘤已經侵犯到眼外組織(如眼窩骨頭)。 總共40個病人、56顆眼睛,平均年紀為8.1個月,其中90%的病人是雙眼病灶。平均追蹤101個月 

治療處方:除了原本的VEC處方外,有多加一種化療藥物: Cyclophosphamide;每3周一次療程。病人接受化療的療程次數平均約為5次

臨床分期: 因為後來ICRB分期比RE分期更易預測預後,因此本篇是使用ICRB分期。可以看出此研究收錄的病人分布相對早期,主要在ICRB B 分期

ICRB分期 ICRB分期 ICRB分期 ICRB分期
A B C D/E
4 40 6 6

治療結果:因為觀察時間比較久,所以資料相對比較正確,也比較多,結果如下表

ICRB分期 罹癌眼睛數目(%)

治療失敗(%)

(需眼球摘除或放射線治療)

復發(%)

(腫瘤已經完全消失後再出現)

後續需要放射線治療者(%) 後續需要眼球摘除者(%) 眼球確定保留者,在6歲時的視力
全部病人  56(100) 14(25%) 21(37.5) 13(23.2) 4(7.1)) 0.49
A 4(7.1) 1(25%) 2(50) 1(25)  0 0.85
B 40(71.4) 6(15%) 15(37.5) 5(12.5) 3(7.5) 0.53
C  6(10.7) 2(33.3) 2(33.3) 2(33.3) 0 0.20
D/E 6(10.7) 5(83.3) 2(33.3) 5(83.3) 1(16.7) 0.18

副作用: 約15%的病人因為副作用,必須把化療劑量調低;22.5%的病人發生白血球低下而導致感染。特別注意的是有一位病人在接受化學治療5年後發生""急性骨髓性白血病""(血癌),被認為是因為化療引起的第二原發性癌症。

結論: IIRC分期越早者,愈容易保留眼球與視力,IIRC A 分期的平均視力比 D/E 分期者好。

總結: 目前分期趨勢已IIRC分期為主,只使用前導性化學藥物治療加上局部治療,在IIRC A 分期幾乎可以保留眼球/視力,IIRC 分期 B/C 者,80-90%可以保留眼球/視力。至於IIRC D 與E 分期者各為50與25%。因為化學治療的副作用不多,大部分可以忍受或是藉由調整藥物劑量而避免。有些報告更是認為,假使病人已經有病灶轉移到松果體(生殖細胞突變者常見的轉移),先接受前導性化學藥物治療可以降低這類病人的死亡率,從24%降到4%左右。長期副作用而言,化療藥物不會導致生育能力下降,也不會導致聽力或是腎功能受損。目前有些疑慮認為化療藥物可能導致急性骨髓性白血病的發生,但是案例很少。另外在美國流行病學SEER在2010年發表,統計1973到2005年兒童癌症病患接受化學藥物且存活者,裡面包括視網膜母細胞瘤的病人,認為得到第二原發性急性淋巴性白血病的機會增多,可能是由化學藥物造成,但是確切機轉不明,提供給讀者參考。

輔助性化學治療

輔助性化學治療的時機是在做完眼球摘除術後,在病理檢查下,被歸列為復發危險者,此時需要接受輔助性化學治療以減低之後局部或遠端復發的風險。所謂遠端復發指的是轉移到其他器官,比如骨頭、骨髓、腦部(松果體)等等,一旦轉移發生時,代表病人面臨死亡風險。

公認復發危險因子目前沒有一定的準則與共識,所以各機構或是專家之間會有差異,但是下列被認為與復發極具相關的有

1. 視網膜母細胞瘤侵犯視神經,超過篩版(lamina cribrosa)的位置。 : 若是對名詞不熟悉者,請參考眼球構造一文
2. 視網膜母細胞瘤侵犯脈絡膜(Choroid),深度超過3釐米(mm)以上。
3. 視網膜母細胞瘤侵犯眼球前部構造(Anterior segment)。
4. 同時侵犯視神經與脈絡膜者,不論侵犯多輕微。

這類的病人相對比較少,所以在醫學期刊上發表的不多,以下也是選自 Shields CL 在2011年發表,從1994到2010年,在Wills Eye醫院接受治療的51位病人、52顆罹癌的眼睛。

病人因素:全部的病人都先接受眼球摘除手術,臨床分期為 RE 5A為 2%,RE 5B者為96%。 有4個病人在手術前曾接受前導性化學治療,2個病人曾接受放射線治療。可知被收案者,屬於臨床上局部嚴重。

化療處方: VEC,每三周一次療程,預計6療程

治療成績: 在追蹤5年後,沒有病人是發生復發的情形。作者提到,之前有同樣的類似的分析,在高危險群的病人接受輔助性化學藥物治療,但是當時化療處方各家醫院不同,對於高危險復發的定義也不相同,之間的資料不好比較,但從歷史治療成績來看,這群病人儘管接受輔助性化學藥物治療,復發機率從4-33%不等。

結論:在高危險群復發的病人,建議輔助性化學藥物治療。

二、經視動脈注射化學藥物(SOAI, super selective optic arterial injection of chemotherapy 或是 IAC, intra-arterial chemotherapy)

視網膜母細胞瘤的源頭是從視網膜上的感光細胞發生突變後而產生的,所以供應腫瘤生長所需養分的血管也一定有供應視網膜,所以針對這條血管給予化療藥物,可以殺死腫瘤,而不會有像靜脈注射化療導致的副作用,於是經視動脈注射化療藥物的做法就產生了。必須注意的是,雖然化學藥物殺癌的效果在腫瘤細胞相對於正常的視網膜細胞來的顯著,但是這些化療藥物還是會照程正常細胞的傷害,所以動脈內注射化療藥物還是有副作用的,只是相對其他化學治療的方式來的少。下述所附的Youtube影片是人體的IAC治療時,展示如何找到血管,我加上僅供參考的翻譯,各位讀者可以與下述內容合併參考,比較容易了解。

https://www.youtube.com/embed/kI0szvTR8xU?wmode=transparent

影片解說

0:52 從股動脈(位於腹股溝處),伸入導管,往上經過頸動脈再到視動脈

1:12 打入顯影劑,可以清楚看到動脈走向,於最後端可以看到雜亂無章的地方,應該是腫瘤

2:05 哪種分期的視網膜母細胞瘤適合做 IAC?(選擇性經視動脈注射化學藥物治療),片中的醫師認為 分期C 或是 D的病人合適,E分期若是慎選病人也許適合。

2:59 他建議單側的視網膜母細胞瘤最合適,但若是雙側經其他治療失敗後(如全身性化學治療),也可以考慮選擇性經視動脈注射化學藥物治療。

3:37 建議分期C 或是 D的病人在經過2-3次的選擇性經視動脈注射化學藥物治療,有些人效果非常好,甚至可以痊癒。

4:28 放置導管的困難處在於有些人的頸動脈到視動脈的角度過大,過度彎曲,有時無法放入導管。

4:48 一般而言,IAC的施行需要45分鐘至數小時不等,因病人狀況不同而不同

5:10 在做完 IAC的急性副作用(於術後數小時至數天內發生)有 1. 上眼瞼紅腫,額頭皮膚紅腫,眼球轉動困難,發生率約10%。2. 在施行導管術時,導致視動脈的內皮細胞受傷而狹窄,導致失明,很少見。 長期的副作用有1. chorioretinal atrophy(脈絡膜與視網膜萎縮),會導致視野狹窄,從2011年JAMA ophthalmology的一篇報告中,發生率是 5/19病人 。2.化療藥物:mephalan的骨髓毒性,因目前選擇性經視動脈注射化學藥物治療的歷史並不久,此項副作用需要在一點時間才會清楚。 

8:07 對眼科醫師而言,選擇性經視動脈注射化學藥物治療是一種 revolutionary, alternative的治療,完全顛覆傳統的治療(手術,全身性化學治療,放射線治療)。

IAC施行過程

這個治療需要許多醫師的合作,包括眼科醫師、專門操作血管攝影的放射線科醫師、麻醉科醫師、小兒腫瘤醫師、化療藥師、護理人員等等,非常的耗人力與成本的治療,這可能也是為什麼台灣沒有太多醫院願意投入這個治療,因為花錢、費工、費時。

雖然是個多人團隊的治療,但是它像門診一日手術,治療後就可以回家。在治療前,除了基本的抽血檢查,還要麻醉科醫師先行照會,因為在治療時必須全身麻醉,並且需要插氣管內管。治療結束後再予拔管、進入恢復室觀察,直到病人清醒後,即可返家。

在病人接受全身麻醉以及氣管內管放置後,首先會在腹股溝找到腹股動脈下針,往上經過大動脈、主動脈弓、頸動脈,再到視動脈的位置。此時會打顯影劑,確定供應腫瘤的分支動脈,在開始化療藥物(Mephalan)的治療。

動脈的血流隨著心臟跳動而流動,這意味著血流的流速不是固定的,而是一下快一下慢,這會造成給藥的問題,因為藥物進去的方向不會精確。因此在找到動脈後,在導管前方會有一個可以充氣的氣球,塞住動脈口,此時再給予藥物。一般而言,每次氣球會塞住動脈口最多只能4分鐘,然後放開2分鐘使血流通過動脈避免正常組織缺血,在那4分鐘內給予化療藥物慢速注射。一般而言,一次只給一種藥物,所以假使給予3種藥物的注射,那需要重複3次氣球充氣,但不建議太多次的氣球充氣,因為怕視網膜、脈絡膜缺血太久而導致視力受損。

副作用

由影片可以知道,當找到視動脈以及它供應腫瘤的分支血管後,會把此供應腫瘤的動脈先塞住,之後再打化療藥物;之所以這樣做是怕藥物跑到其他小動脈,跑到不應該到的地方而有副作用發生。因此可知,IAC治療蠻局部性的,所以副作用大多侷限在眼睛或眼睛周圍的組織,但偶而還是會有全身性的副作用。在動物實驗中,把化療藥物注入視動脈後,可以觀察到猴子的眼睛變化。當塞住小動脈時注射藥物時,視網膜立刻產生水腫,此外也發現小動脈也會因為化療藥物而發生纖維化,此外,當導管經過內頸動脈時,也可能產生血栓,導致缺血性中風。

在人體中,IAC的副作用依部位區分如下

侷限在眼睛的副作用

1 第三對腦神經(動眼神經)是由視動脈供應養分,一旦受傷可能出現眼瞼下垂、眼球的左右移動發生困難,會自己恢復,時間一到四個月不等
2 眼眶、眼皮以及前額紅腫,約數天可以恢復
3 睫毛掉落,減少,停止治療後,會恢復
4 視網膜剝離,視力會受影響
5 玻璃體內出血,會使得治療效果的評估上有困難
6 脈絡膜也是由視動脈供應營養,所以也會受到傷害(choroidal occlusive vasculopathy),臨床表現會有視力模糊(像在昏暗燈光下的影像),視野中間出現黑點,等等。
 
因為腦血管傷害而併發的副作用
1 缺血性中風,但是報告個案數非常非常少

全身性副作用
1 極少數的病人會發生白血球低下,而導致感染

臨床結果
I、日本國立中央癌症病院的鈴木醫師在2011年發表了自1988年到2007年接受視動脈注射化療藥物的病人,平均追蹤時間為74個月

病人因素

總共343位病人,408顆罹癌的眼睛,134個病人是單眼疾病,209個病人是雙眼疾病。總共施行的視動脈化療藥物注射為1469次,但只有1452次(98.8%)的治療是成功的注射藥物進入動脈中,平均每顆眼睛接受3.69次的動脈化療藥物注射,而單眼接受治療最多次數為18次。

由資料收集的時間來看,可以知道是一段很長的時間,在這期間對於視網膜母細胞瘤的治療指引一直在改變,像是放射線治療的減少,全身性化療的導入等等,所以不是每個病人在接受視動脈化療注射的狀況都是一模一樣的。有188位病人在此治療前接受放射線治療,99位病人接受前導性化療,42位病人僅接受視動脈化學藥物注射,14位病人有先接受局部治療(如近接放射線治療,冷凍治療,雷射治療等等)。

治療步驟

導管伸到視網膜母細胞瘤的位置如上所述,只是在注射藥物(Mephalan)時,會在幾秒內完成,避免缺血太久。他們只使用單一化療藥物: Mephalan,劑量是 5-7.5mg/M2,假使病人是雙眼眼癌,在完成一側的治療後,在將導管換邊到另一側,再給予治療。

在給完動脈化療藥物治療後,一定會同時加做其他的治療,視病人狀況而定。一種是利用雷射二極體,針對視網上的腫瘤(一顆或是多顆)給予雷射治療,雷射會產生熱,當加溫到43度C以上時,有殺癌的效果,但是這個治療有其限制,特別是腫瘤假使大於1.2釐米(mm)時,效果不好。另外一種治療為冷凍治療,腫瘤最大不能超過2釐米(mm)(冷凍治療請參考簡介一文,有Youtube可以參考)。另外假使病人有玻璃體內的腫瘤時,還會給予局部玻璃體內化療藥物注射(詳細劑量為何,原文未提)。

治療結果

結果如下表
1. 眼球可以被保留的情況如下表,可以知道,分期愈後面者,會接受眼球摘除手術的機會愈高,但儘管是IIRC E分期,能有30%的眼球可以保留。

會施行眼球摘除的原因有: 殘餘視網膜上的腫瘤(36%)、眼球前部被腫瘤侵犯(17%)、殘存的玻璃體內腫瘤者(11%)、玻璃體內出血因而導致無法評估治療效果者(18%)、因動脈灌注而導致發生青光眼者(6%)。

分期 被施行的眼球個數 眼球保留率(眼球並沒有被摘除) (%)
ICRB A 5 100%
ICRB B 130 88%
ICRB C 30 65%
ICRB D 126 45%
ICRB E 18 30%

2. 接下來要關心的是,眼睛被保留住後的視力變化。因為不是所有的幼童都可以配合測視力(視力檢查表),因此在被保留的眼球246顆中,只有197顆眼睛可以測量視力。這裡的病人分類不是依照IIRC 期數,而是以在治療前{中央窩有無被影響到}來區分,這是因為"中央窩"是感光最為靈敏的關係,所以一旦被影響到,勢力一定不好。

中央窩有被侵犯: 有27%完全沒有視力,15%視力小於0.01,有58%視力大於0.01(這其中僅5%視力大於0.5)

中央窩沒有被侵犯者: 有15%視力為零,有51%視力大於0.5,30%視力大於1.0

副作用

眼球的副作用
0.5%的病人發生眼部的蜂窩性組織炎
0.5%病人發生脈絡膜與視網膜萎縮,這會導致視力變差
短暫性眼窩與眼皮發炎水腫(未提及有多少比率)
視網膜出血,必須使用雷射治療(未提及比率)

眼球以外的副作用
沒有發生缺血性中風
術後有輕微的貧血與白血球下降,但臨床上不會有症狀(未提及有多少比率的病人發生)
有6.7%的病人在注射化療藥物時,發生短暫性心搏過慢,但幾秒鐘後就會消失
有17%的病人術後發生嘔吐

II、 費城Wills Eye 中心的 Shileds CL 醫師在2014年發表的視動脈化療藥物注射的結果,從2009年到2013年的治療成績

病人因素

從2009年到2013年,總共67位病人,共70顆罹癌眼睛接受治療,病人區分為第一線先接受視動脈化學藥物治療(36顆眼睛)或是已經有先行接受其他治療(34顆眼睛)。化療藥物以 Mephalan為主,假使有需要,會再加入其他化療藥物,如Topotecna 或是 Carboplatin。全部的治療總次數為198次。

這些病人不能有玻璃體內出血、次發性青光眼、腫瘤侵犯到視神經或葡萄膜或眼球前半構造,也不能有眼球外的轉移。

這篇文章提到與日本的技術相比,Shileds CL認為有兩點不同

化療劑量不同:日本鈴木醫師所用的是 Mephalan,是依照體表面積計算(身高(公分)x體重(公斤),在開根號所得的數值),而他們所採用的Mephalan劑量是依照腫瘤大小、玻璃體內腫瘤的多寡,而給予不同的劑量,從3mg到7.5mg毫克不等,必要時會加上Topotecan或是carboplatin。所以化療劑量是比日本的治療來的高,但從另一方面來看,也無標準可循,全看醫師經驗給予藥物。

給藥技術不同:Shields CL所使用的導管分雙層,比較能夠接近視動脈,而且採取不用氣球塞住視動脈的方式,而是模擬脈搏跳動,當跳動時才注射藥物,一個藥物要注射約30分鐘。他們認為藥物不會漏到其他血管外,副作用更小,可以說是super selective ophthalmatic arterial infusion of chemotherapy。

治療結果

一開始就接受視動脈化療灌注的病人,如下表

ICRB 分期 (罹癌眼睛數)  視網膜腫瘤完全消失
Retinal tumor
眼睛數(比例%)
視網膜下腫瘤完全消失
Subretinal tumor
眼睛數(比例%)
玻璃體內腫瘤j完全消失
Vitreous seeding
眼睛數(比例%) 
視網膜下積水完全消失
Subretinal Fluid
眼睛數(比例%)
眼球保留率
A (0)
B(1) 1/1
(100%)
1/1
(100%)
1/1
(100%)
C(4) 4/4
100%)
4/4
100%)
0 4/4
100%)
4/4
100%)
D(17)  17/17
(100%)
11/11
(100%) 
10/11
(100%)
10/12
(83%)
16/17
(94%)
E(14)  12/14
(86%) 
9/9
(100%) 
8/10
(80%)
6/9
(67%)
5/14
(36%)

假使之前有接受過全身性化療或是放射性治療者但復發者,總共有34顆罹癌眼睛,復發的部位不一定是在視網膜上,比如說只有單獨玻璃體內的腫瘤,所以讀數據時要小心。文章上沒有特別以分期區分治療效果,只有提到最後的結果

視網膜上腫瘤:有15顆眼睛,在治療後縮小者(不一定完全消失)有14顆眼睛

視網膜下腫瘤:有18顆眼睛,有16顆眼睛在治療後有縮小或消失

玻璃體內腫瘤:有18顆眼睛,有16顆眼睛在治療後腫瘤縮小或消失

眼球最終有保留的比率: 21/34(62%)顆眼睛最後有被保留住。

副作用

以198次治療數計算

短暫性眼皮水腫:約5%

眼皮下垂(文中為提及短暫或永久): 5%

前額皮膚紅腫: 2%

玻璃體內出血: 2%

長期視動脈狹窄阻塞:2% 

脈絡膜缺血(有失明的可能):2%

視神經病變(未提及視力受損嚴重度)<1%

沒有中風,癲癇或是因治療而死亡的個案

III、紐約Sloan-Kettering 紀念醫院在2012年也有一篇對視動脈化療藥物注射的報告,這篇發表所在的雜誌,impact facot不低,但是文中細節有缺,所以各位讀者參考參考

病人因素

此文未提及有多少病人,也沒有提及病人眼睛中有其它任何的發現,年紀,事前是否有接受過任何治療.....等等,而且分期也很亂,分成RE 分期 I、II、III 與 ICRB 分期 B、C,依次各有 7、6、6、19、11顆罹癌眼睛

在技術方面,似乎與Shields CL報告相同,是用super-selective ophthalmatic arterial infusion of chemotherapy,但是沒有提到他們使用的化療藥物為何。

治療結果

在所有治療的眼睛中,只有一顆眼睛需要眼球摘除,其他48顆眼睛都有保留住,而且未做放射線治療。在RE分期I-III的19顆眼睛中,有11顆在視動脈化療藥物治療後,仍需其他額外的治療(冷凍治療與雷射治療),有8顆則是腫瘤消失。在 ICRB分期B與C的眼睛,有19顆眼睛需要額外加做雷射或是冷凍治療。

副作用

本文只提及血液方面的副作用,比如白血球、血小板低下,或是貧血等等。在68次的化療藥物灌注中,46次(67%)沒有發生血液方面的副作用,有16次發生第三級以上的白血球低下與血小板低下,有些嚴重者需要住院接受抗生素治療

筆者總結: 這篇作者滿沒誠意的,對治療過程、效果與副作用等等敘述不多,所以治療結果雖然不錯,但極可能有偏差的情況存在。
 
 
三、玻璃體內化療藥物注射

在過去20 年來,因為全身靜脈注射化療以及視動脈內化療藥物注射治療的出現,使得因視網膜母細胞瘤而導致必須眼球摘除的情況減少。儘管如此,臨床醫師也觀察到存於玻璃體內的視網膜母細胞癌對於前述的兩種治療方式效果不佳,這可能的原因是因為玻璃體構造特殊之故(請參考眼球構造一文)。玻璃體的組成大部分是水分,少部分是由膠原蛋白組成,這組合而成的成份使它有部分液體的特性,可以緩緩流動,因此視網膜母細胞瘤碎裂到玻璃體時,會在球體內四處飄散,若是再跑到視網膜上,就會形成新的視網膜母細胞瘤。

玻璃體內不含血管,所以當組成的成分需要被回收時,是靠視網膜與脈絡膜上血管經緩慢擴散的作用來加以回收與替換,這也可以解釋經血管攜帶化療藥物到玻璃體中的效率不會太好。在西元2003年,就開始有醫師常是從玻璃體中直接給化療藥物,從8-50ug(微毫克)/0.1ml,都有人嘗試過,劑量愈高效果愈好,但是局部副作用也越高,如低眼壓(hypotony)、眼球萎縮( phthisis bulbi)等等,目前建議的劑量為 20-30ug(微毫克)/0.1ml,可以在副作用與效果中取的平衡點。

施行的方式是從眼坦部(para plana)穿刺入玻璃體內後再給化療藥物。眼坦部請參考下圖,它位於虹膜與鞏膜交界處,約4釐米(mm)大小,在開始治療前會先使用超音波(ultrasonic bio-microscopic imaging,UBM)評估眼前前部構造,來決定如何進針給予化療藥物注射,有關UBM,請參考以下的Youtube。

聽起來做法很簡單,但是考慮的問題很多,如下
1. 假使進針處是從角膜,因為結構的關係,會使得玻璃體中的癌細胞經角膜跑到眼球外,眼球摘除就一定要考慮。
2. 眼坦部附近不能有腫瘤細胞,也不能有視網膜變化,如剝離、視網膜下的腫瘤等等,不然一樣會有腫瘤跑到眼外的問題發生。
3. 在原發的腫瘤(視網膜或視網膜下)已經消失或預期即將消失的情況下,給玻璃體內注射化療藥物才有意義,不然就會一直發生新的玻璃體內腫瘤。
4. 在要把注射針抽出時,必須先使用特殊儀器將針冷凍後,使得假使附著在針上的癌細胞可以被殺死,再將針退出。

總的來說,慎選病人很重要,通常會選擇視網膜或視網膜下腫瘤都已經消失得情況下,若仍有殘餘的玻璃體腫瘤,才考慮玻璃體內注射化療藥物

臨床結果

Wills Eye-hospital 的Shields CL在2014年發表一篇對於玻璃體內化療藥物注射的報告

病人因素

從2011年1月到2013年6月,總共11位病人接受玻璃體內化學藥物注射,平均追蹤6個月。這些病人起初的疾病分期為 ICRB D或E分期,僅一位病人是 ICRB C分期。他們全都接受過全身性化學藥物治療或是局部治療(視動脈化療、冷凍、近接放射線治療)後,臨床上已經沒有視網膜或視網膜下的腫瘤,而且最開始不能有視神經或是葡萄膜侵犯(怕有遠端轉移的風險),才能接受此治療。

玻璃體內腫瘤的情況,瀰漫性分布的有5位,眼球後半分布的有4位,有兩位則是在眼球前半部。給藥的方式如上所述,從眼坦部進針,化療藥物是使用 Mephalan 20-30ug/0.1ml,每個月給一次,有7位病人接受6次的治療,有2位病人接受4次治療,1位病人接受3次治療,有一位病人只接受兩次治療。

治療結果

所有的病人在接受治療後,沒有殘存的玻璃體內腫瘤

副作用

除了兩位病人有水晶體的色素沉積外,沒有其他的副作用與併發症,如玻璃體內或視網膜出血、感染、視網膜剝離、眼壓過低,眼球萎縮或是腫瘤跑到眼球外

總結

這篇是回朔性研究,所以副作用報告雖少且治療效果很好,仍要小心實際治療情況會比較差。

Reference
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