第二原發性癌症與視網膜母細胞瘤的關聯

陳建銘醫師(言爸)

視網膜母細胞瘤是罕見的眼部惡性腫瘤，好發於學齡前的小孩。初始發現，約75%是侷限於單側眼睛，25%是雙眼都有腫瘤發生。在雙側同時發生的視網膜母細胞瘤，表示病人的Rb 基因已經產生突變，導致基因功能缺失，這樣的病人，會把缺失的Rb基因遺傳給下一代。但儘管如此，雙側視網膜母細胞瘤的病人卻只有30%會有家族史(亦即父母親有視網膜母細胞瘤或是帶有單條Rb基因缺失)，其餘70%可能是在胚胎或是嬰兒時期得到的Rb基因突變。而單眼的視網膜母細胞瘤的基因缺失僅發生在視網膜上，其他器官的Rb基因是正常，所以不會遺傳給下一代。臨床上會把[雙側眼癌或是單側眼癌合併有家族史者]認為有遺傳傾向，當然在目前基因檢測已經發達的時代，只要檢測病人與父母基因就可以非常確定是否有遺傳傾向。為什麼臨床認定有無遺傳傾向有其重要性呢?最主要是以往臨床觀察視網膜母細胞瘤的研究並不會特定或當時有能力去做基因檢測，因此解讀這些統計結果時，就必須用到這個觀念。

Rb基因在生物體中是抑癌基因，所以當有缺失時，全身上下會比正常族群發生其他癌症，特別發生率排行前二名的骨肉瘤(Osteosarcoma)與軟組織肉瘤(Soft tissue sarcoma)，其他還包括上皮細胞的癌症，如肺癌，乳癌，黑色素細胞癌等等。若是眼癌的病人有接受其他治療，如化學治療或放射線治療時，得到第二原發性癌症的機會會更高。根據回朔性研究的長期追蹤，具遺傳傾向的視網膜母細胞瘤病人比常人高出20倍的機會得到第二原發性癌症。而沒有遺傳傾向的視網膜母細胞瘤病人，得到第二原發性癌症的機會跟正常族群沒有差別。

癌症治療與第二原發性癌症的關聯

因為病人在治療視網膜母細胞瘤時有否接受放射線治療，增加第二原發性癌症的機率，以下根據治療方式不同分述之:

輻射線會導致癌症發生率上升早已不是新聞，只要搜索關鍵字就會發現一大堆資料。所以臨床醫師會有興趣知道放射治療會對視網膜母細胞瘤造成啥影響。在1988年的一篇回朔性統計分析3，收集了215個雙側眼癌的病患，其中137人曾接受放射線治療，78人沒有接受放射線治療。根據計算與外推，曾接受放射治療者，第二原發性癌症的發生率約每年增加1%（第一年1%，第二年2%，依此類推），在治療後30年的第二原發性癌症發生率推估為35.1%，其中29.3%發生在放射線暴露的位置，如鼻竇，眼窩，腦癌等等，8.1%發生在沒有輻射線暴露的位置，如大腿骨肉瘤，肺癌，乳癌等等。而沒有接受放射線治療者，在 治療後30年的第二原發性癌症發生率推估為5.8%。

在1998年的另一篇報導4，從1914年至1984年，收集波士頓與紐約的醫學中心共816名雙側眼癌的病人，其中725位(89%)接受過放射線治療，共167名病患發生第二原發性癌症，在其中156個病人曾接受放射線治療。而第二原發性癌症發生率也是約每年增加1%，約7成的第二原發性癌症發生在放射治療的區域。這個研究統計也分析了年紀小於一歲接受放射線治療者發生第二原發性癌症的機會高於大於一歲的病患接受放射線治療者，多兩倍風險。

同上篇報告，在2005年又重新被計算統計一次，這次加入非遺傳傾向的視網膜母細胞瘤來比較。共1615個病人，其中963個病人(60%)是雙側眼癌或是單側眼癌但有家族遺傳史者，其餘的40%歸類於無遺傳傾向，當然這是臨床分類，不是經檢測基因確定，所以閱讀資料時，心中要稍微修正一下。

與一般正常族群相比，具遺傳傾向者高出20倍的機率發生第二原發性癌症(包括任何部位)，而不具遺傳傾向者僅有1.2倍的機率。如果根據第二原發性癌症的位置來分類，發生在眼窩、鼻腔的骨肉瘤(Osteosarcoma)與軟組織肉瘤(Soft tissue sarcoma)比正常族群高出100倍；發生在其它部位的腦癌，黑色素細胞瘤，口腔癌，子宮癌比正常族群多了10倍機率；其它的如乳癌，肺癌或大腸癌相對正常族群也是偏高(小於10倍)。

如果是單側但有家族遺傳史者，這群病人數比較少，只有47名。因為人數少，所以無法根據部位做細分類，但相對正常族群而言，約有7倍的機會得到第二原發性癌症。

對於不具遺傳傾向者，在統計上僅在女性乳癌的發生率有統計學上的意義，特別是有接受過放射線治療者

在此報告中，也針對具遺傳傾向的視網膜母細胞瘤接受不同的治療再做區分:

不做放射線治療者會比正常族群多7倍的機會發生第二原發性癌症，若是曾做過放射線治療者，機率提高為22倍

有接受化學治療與放射線治療者比正常族群多25倍的機率得到第二原發性癌症，其中以得到骨肉瘤的機率相對正常族群增加513倍。只單純接受放射線治療相對正常族群多了19倍的機率得到第二原發性癌症。

參考資料

1. Clinical Sarcoma Research 2012; 2:15, 1-7
2. Ophthalmology 1988; 95:1583-1587
3. Ophthalmology 1998; 105: 573-580
4. J Clin Oncol 2005; 23:2272-2279
J Clin Oncol. 2014 Sep 2. pii: JCO.2013.54.7844. [Epub ahead of print]
Nat Rev Clin Oncol. 2014 Sep 16. doi: 10.1038/nrclinonc.2014.155. [Epub ahead of print]