■ 文/ 臺大醫院小兒部 血液腫瘤科 張修豪醫師
前言
隨著醫學的進步，許多疾病的治療方式也有了許多的改變。癌症的治療傳統上依賴化學藥物、手術開刀、放射線治療等，來消滅惡性的腫瘤細胞。而近一二十年來，則加上了小分子的標靶藥物來治療癌症。上述這些抗癌治療雖然仍持續有新的發展，也使得癌症的治療成績與控制率有所改善，但改善的幅度已逐漸到達一個瓶頸，也就是說對癌症的治療方式需要有新的方法及方式來突破，才能更進一步增進治療成績及效果。而利用人體免疫系統的模式來控制與治療癌症，正是目前醫學發展的新方向之一。
免疫系統簡介
人體免疫系統的組成相當複雜，可大致分為細胞性的部分，包括自然殺手(NK)細胞、樹突(DC) 細胞、T 細胞、B 細胞等；非細胞性的部分，則包含免疫球蛋白、抗體(antibody)、補體(complement)、細胞激素(cytokines) 等，這些複雜的組成在人體內相互協調合作，以達成保護人體的作用。人體的免疫系統主要的功能是幫助人類對抗外來的病原體，例如細菌、黴菌、病毒等，這些病原體一旦入侵人體之後，我們的免疫系統就會啟動，盡量把病原體殲滅。另外，免疫系統也會在人體內巡邏，監測身體裡的細胞，一旦出現不正常的變化，例如細胞產生癌變或受到病原體的感染、侵入，免疫系統就會把不正常的細胞予以辨識、清除，也因為有這樣的功能，癌症的免疫治療才得以發展。
癌症免疫治療的策略
醫學上以人體的免疫系統對抗癌症的方式為基礎，所發展出來的癌症治療策略主要有兩個方向。第一個方向是主動式免疫治療，主要是刺激及活化人體的免疫系統去殲滅體內的癌細胞，例如癌症疫苗或是最近很熱門的免疫稽核點抑制劑(immune check point inhibitor)。癌症疫苗的原理主要是利用癌細胞特有的抗原，製成疫苗後施打於人體，使人體產生針對此抗原的抗體，利用這些特異性的
抗體來達到消滅癌細胞，甚至預防癌症的效果。免疫稽核點抑制劑在抗癌的效果，是最近熱門的話題，發現此原理的免疫科學家也在2018 得到了諾貝爾醫學獎，其主要的原理是利用藥物阻斷癌細胞或抗原呈現細胞對T 細胞的抑制性連結，間接活化了體內的T 細胞，使得原本對腫瘤細胞已失去免疫反應的T 細胞，重新對腫瘤細胞產生毒殺的免疫反應。第二個方向稱之為被動式免疫治療，意思是將具有免疫調節活性的細胞或是抗體，注入人體內，讓人體被動地增加抗癌的能力。例如常用於治療B 細胞淋巴癌的單株抗體”莫須瘤（Mabthera）”，就是能夠針對淋巴瘤細胞表面抗原CD20 進行結合，進而產生抗體依賴性細胞毒殺作用（antibody dependent cell mediated cytotoxicity,ADCC），此作用會活化病患體內的自然殺手(NK) 細胞或T 細胞，而活化的自然殺手(NK) 細胞或T 細胞會進一步毒殺腫瘤細胞，達到治療的效果。另一種被動式免疫治療則是將免疫細胞在體外活化加強後，注入人體來增加病患的抗癌能力，例
如CAR-T 細胞，或是自然殺手(NK)細胞。
自然殺手(NK) 細胞
人體周邊血液中的白血球有許多種類，其中的淋巴球除了B跟T細胞，也包含自然殺手(NK) 細胞。在成年人自然殺手(NK) 細胞約占周邊血液淋巴球的5-15%，正常的自然殺手(NK) 細胞在體內的功能就是巡邏，對於體內被病原體感染或是產生癌變的細胞，自然殺手(NK) 細胞都有產生免疫反應並毒殺這些病變細胞的作用。自然殺手(NK) 細胞生長發育的地方是人體的骨髓，因此若是病患因為罹患癌症(如血癌) 而進行異體造血幹細胞移植時，從病患骨髓所生長出來的、來自捐贈者的自然殺手(NK) 細胞，其對於受贈者( 病患) 的癌症控制，就扮演了非常重要的角色。而如何在這種異體造血幹細胞移植的情況之下，加強來自捐贈者的自然殺手(NK) 細胞的異體免疫作
用(alloreactivity)，是目前重要的醫學研究課題之一。自然殺手(NK) 細胞的表面有許多的受體(receptors) 可以調節自然殺手(NK) 細胞的免疫活性，其中KIR 受體佔有舉足輕重的角色，而KIR 受體的配體(ligand)，正是我們做異體造血幹細胞移植時，所要配對的HLA 抗原。例如在找尋異體造血幹細胞移植的捐贈者時，在捐贈者與受贈者(病患)HLA 相容的前提下，特意尋找捐贈者自然殺手(NK) 細胞表面KIR受體與病患本身的HLA 抗原( 為KIR 配體)為不相容時，則之後在受贈者骨髓中長出的、來自捐贈者的自然殺手(NK) 細胞將會有較好的抗癌免疫活性。至於將人體的自然殺手(NK) 細胞抽離人體後，利用細胞激素或其他免疫物質加以活化，再注入癌症病患體內來進行抗癌免疫治療，其效果大多還在臨床研究階段，目前仍難以定論。
結論
因為人體免疫系統對抗癌細胞有許多的機制，也因此目前癌症免疫治療種類繁多，治療的方式更是琳瑯滿目，大家在選擇或考量癌症免疫治療是否適用所面對的癌症時，一定要特別注意醫學實證的證據，例如癌症治癒率或是副作用等，以免做了治療但事實上卻沒有效果，甚或產生後遺症，則不只勞民傷財，更徒然增加心中的失落。
（本文刊載於2019年9月第145期會訊）