■ 文/ 台大癌症中心醫院台成細胞治療中心 張裕享醫師
艾蜜莉：世界上第一個接受CAR-T 細胞治療的小病人
2010 年5 月美國五歲大的艾蜜莉(Emily Whitehead)( 圖一) 被診斷為急性淋巴性白血病，標準治療是長達26 個月的化療，然而艾蜜莉在第16 個月化療療程中復發。一般而言，化療中復發的病人成功率則遠低於三成。骨髓移植是最後的希望，艾蜜莉再次接受強力化療，血癌再度緩解，但就在移植預定日的前兩周艾蜜莉又復發了。隨著癌細胞對化療越來越有抗藥性，也代表治療成功的機會相當的渺茫。
就在這時候美國賓州大學正在進行T細胞治療血癌的臨床試驗，因此艾蜜莉成為世界上第一個接受嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor T cells, CAR-T cells) 治療的小病人。這個過程包括了收集她的T 細胞、基因改造讓T 細胞認出血癌細胞、回輸入艾蜜莉的體內。因為CAR-T 細胞殺死血癌細胞並釋放出高量的細胞激素，艾蜜莉有發燒、血壓降低、喘的症狀，病況變得很嚴重，在加護病房內，氣管插管治療了好幾個星期，一度醫師們覺得她只有千分之一存活的機會。當他正在病床上和病魔纏鬥的時候，醫療團隊焚
膏繼晷照顧她，另外還有幾千個親朋好友、陌生人透過臉書給她加油打氣。
從加護病房轉出的幾個星期後，賓州大學醫療團隊宣布在她的體內找不到癌細胞，CAR-T 細胞治療成功！至今艾蜜莉已經血癌緩解七年了( 圖一)。她的故事在The New York Times、Forbes、Parents 等報章雜誌刊登而變得家喻戶曉，並且成立艾蜜莉基金會接受捐款，以幫助更多的人接受免疫治療。
2017 年8 月美國FDA 通過世界第一個「CAR-T 細胞」藥物
因為復發難治血癌的CAR-T 臨床試驗成功，《科學》雜誌評CAR-T 是2013 年的年度科學上最大突破。多位專家也指出免疫治療將會是繼開刀、化療、電療、標靶藥物之後，第五種重要的治療腫瘤的方法。美國歐巴馬總統回應這個科學上的重大突破，於2015 年對美國人民的宣言中，把CAR-T 技術納入精準醫學的重要一環，並且在白宮召見艾蜜莉並獎勵賓州大學醫療團隊。隨後在賓州大學和諾華大藥廠合作，在2017 年8 月首度獲得FDA 核准通過一個「CAR-T 細胞」藥物，這代表一個劃時代的癌症治療的開始(圖二)。
CAR-T 細胞的治療流程
CAR-T 細胞的治療流程如圖三所示，首先監控病人有無復發，如果復發，先判斷是否符合收案的標準，確定收案後，大
約在一個月前病人須接受血球分離術，將病人的單核球收集到血袋中，送到實驗室做CAR-T 細胞，製造CAR-T細胞需要十天，回輸CAR-T 細胞前一週病人須接受化療，暫時降低病人的免疫功能，再將CAR-T 細胞回輸至病人體內，回輸之後的前兩週有可能會有細胞激素釋放症候群或神經毒性，上述的併發症大多數都會在第三週會改善，再來就定期觀察評估病人的安全性和有效性。
圖三上面的CAR-T 製造機器是筆者所在的台大癌症中心醫院台成細胞治療中心最近購入的機器，這是全世界目前唯一自動化標準化生產CAR-T 的系統，全封閉的作業系統，可以將整個GTP 實驗室的設備用一台機器取代，符合歐盟GMP標準，必且有支援世界各國製造CAR-T 的技術和經驗。目前預計送CAR-T 臨床試驗案至台大醫院研究倫理委員會，以及台灣食藥署(TFDA)，拿到進口許可函後始能進口這台機器進行臨床試驗。
CAR-T 細胞治療Ｂ細胞急性淋巴性白血病的臨床試驗
2014 年由賓州大學發表在新英格蘭醫學雜誌的Phase I/II 臨床試驗結果，在30 個復發難治的急性淋巴性白血病病人裡，注射自體CAR-T 細胞後，27 個病人（90%）達到完全緩解，其中15 個病人曾經接受過血液幹細胞移植，半年後仍有73% 無復發。這個結果顯示CAR-T 細胞治療突破了以往化療和血液幹細胞移植治療急性淋巴性白血病病人復發的困境。
細胞激素釋放症候群
上述30 個病人接受CAR-T 細胞治療有發生所謂的細胞激素釋放症候群（cytokine release syndrome），當注射到病人的CAR-T 細胞和血癌細胞結合，會引發Ｔ細胞的活化增生並釋出細胞激素，造成如高燒、低血壓、腎衰竭、白血球低下、凝血功能異常、呼吸衰竭等症狀，上述報告裡22 個病人(73%) 有輕度或中度細胞激素釋放症候群，需要住院治療中性球低下性發燒、給予廣效抗生素治療和疼痛控制。8 個病人有重度細胞激素釋放症候群需要住加護病房，這8 個病人(27%) 都有低血壓症狀，需要升壓劑治療，呼吸窘迫
則需要氧氣或氣管插管幫助呼吸，凝血功能異常但只有3 個病人有出血症狀。
報告中指出9 個病人使用抗體藥物tocilizumab(這個藥物台灣的醫學中心都有)，使用後一到三天病情迅速好轉，不需再使用升壓劑。但因為細胞激素釋放症候群復發，6 個病人再使用短期類固醇，4 個人使用第二次的tocilizumab，這些病人臨床症狀和異常血液檢驗，最後都恢復正常。
腦病變
上述報告中13 個病人(43%) 在發高燒的期間出現腦病變，有失語症、精神混亂、譫妄、幻覺等症狀。6 個病人(20%)有延遲性腦病變。腦病變的有無和細胞激素釋放症候群的嚴重度，和有無使用tocilizumab 無關，症狀維持大約2-3 天，不須特殊的治療，在2-3 天內會慢慢消失，大多數的病人無長期的神經併發症。
Ｂ細胞再生障礙（B-cell aplasia）
因為CAR-T 細胞除了會殺血癌細胞外，也會清除正常的B細胞，所以有些病人會有Ｂ細胞再生障礙，這種病人需要長期輸注免疫球蛋白維持血液IgG大於500mg/dl。
美國FDA 首度通過的“活的藥物”—Kymriah
FDA 於2017 年8 月30 日通過“ 活的藥物”Tisagenlecleucel (Kymriah)，它是世界上第一個CAR-T 細胞治療藥物，最早從賓州大學Carl H. June 醫療團隊所發展出來的細胞治療，諾華大藥廠生產的活藥物，針對小於25 歲的頑固型或復發兩次以上的B 細胞急性淋巴性白血病，售價高達47 萬5 千美元，折合台幣約一千四百萬。這個高售價意謂台灣必須發展本地的CAR-T 細胞治療，把售價壓低在台灣病人負擔的起的價錢，這也是筆者在台灣大學台成細胞治療中心CAR-T 治療團隊目前努力的方向。
歐美國家的細胞治療方興未艾
登記在ClinicalTrials.gov 網站的CAR-T 臨床試驗案在2017 年大約有150個案件，仍然持續以每年增加50% 的速度遞增中。2017 年諾華和吉利德兩家國際藥廠世界第一和第二CAR-T 細胞產品相繼獲得FDA 的批准上市。
而從全球細胞治療(包括CAR-T 細胞、T 細胞、NK細胞、DC細胞等等) 市場的發展來看，2016 年全球有高達600個細胞療法新藥申請登記執行人體臨床試驗，2017 年更一舉拉高至814個，2018年將更可觀，接近千個，產業的熱度甚為可觀。
台灣細胞治療的現況
CAR-T 細胞治療的產能有限，費用高昂，諾華的Kymriah 目前沒有進台灣治療病人的計畫，目前也沒有國外生技公司或藥廠來台灣進行跨國多中心CAR-T 細胞治療臨床試驗，台灣目前也沒有任何一個醫療機構執行正式的CAR-T 細胞臨床試驗。
基於國際的免疫細胞治療潮流，政府於107 年9 月6 日發布並實行「特管辦法」，新增了細胞治療技術執行規範(包括自體NK 細胞、DC 細胞、CIK 細胞等等)，意味著台灣的細胞治療技術將能依法執行，應用在需要的國人身上，同時也刺激了台灣細胞治療產業的發展，但因為CAR-T 細胞屬於基因改造細胞，雖然效果卓越，但也屬於高風險的治療，目前並沒有包括在「特管辦法」的範圍內。
CAR-T 細胞治療將改變未來20-30 年腫瘤的治療
諾華大藥廠CEO Joseph Jimenez 在2014 年5 月美國富比士財經雜誌曾說過：“I look at it and think about the potential breakthrough that it could be. You could be looking at a transformation of the treatment of cancer over the next 20 to 30 years.”，諾華執行長認為CAR-T 細胞治療將改變未來20-30 年腫瘤的治療。那你呢?
（本文刊載於2019年9月145期會訊）