■ 文/ 楊永立
簡介
白血病(leukemia) 俗稱血癌，是兒童最常見的惡性疾病。急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML） 是兩種最常見的白血病之一（另一種為急性淋巴性白血病，acute lymphoblastic leukemia，ALL）。白血病約佔全部兒癌病例三成左右，其中又有10% 至30%的患童為急性骨髓性白血病患者1。據中華民國兒童癌症基金會統計，2015 至2018 年間全台診斷急性骨髓性白血病的兒童每年在30餘例左右2。在嬰幼兒期本病較為少見，隨著年紀增長，急性骨髓性白血病的發生率在青少年時有相對較高的發生率1。
成因
人體骨髓是負責造血的器官，其中的骨髓造血幹細胞可分化生成各種血球細胞， 包括骨髓母細胞（myeloblast，後續生成白血球）、紅血球母細胞（erythroblast，後續生成紅血球）與巨核細胞（megakaryocyte，後續生成血小板），此過程稱作髓細胞生成（myelopoiesis）。在此過程中，倘若發生聯串的基因變異，則可能導致白血病的產生3。與成人患者多因特定基因突變（gene mutation）而致病不同，兒童急性骨髓性白血病患者的癌細胞中較常見到染色體結構異常（structural alteration）， 包括基因
融合（gene fusion）、染色體局部缺失（focal loss） 拷貝數變異（copy number variation）。而一些在成人患者常見到的，諸如DNMT3A、TP53 突變，在兒科患者中則是相當少見。相反地，NRAS、KRAS、WT1 等等的基因突變則是好發在年少的急性骨髓性白血病患者4。這些發現揭櫫了對於不同年齡層的急性骨髓性白血病的治療需要各別擬定，而非一體適用。
臨床表現
兒童急性骨髓性白血病的常見症狀有發燒、骨痛、體重減輕、臉白蒼白、紫斑、出血傾向等。抽血檢查則可能顯示出白血球過多、貧血、血小板低下或是全血球低下等。不同年齡的幼兒，因發展與表達能力的不同，相同症狀會有不同的表現。例如骨骼疼痛在能清楚表達不適的青少年患者中，可以藉由詳細問診區分出來；但在語言未成熟的幼兒，可能會以異常難安撫的哭鬧、行走能力退化（因骨痛而不想走路）或是過度討抱等行為。需要特別提出的是，急性骨髓性白血病在髓外也有可能以固態腫瘤的方式表現，稱之為骨髓性肉瘤（myeloid sarcoma），在身體任何部位皆可發生，包括中樞神經系統。故若摸到肌肉、皮下腫塊，或出現顱內高壓、視力模糊，合併有發燒、骨痛等系統性症狀或是血液檢查報告異常時，需將此病納入鑑別診斷。
診斷方法與治療原則
傳統上急性骨髓性白血病可以型態學分成FAB M0~M7 八類。然隨著染色體檢驗與基因定序的進步，目前世界主流是以基因變異（genetic abnormalities）進行原發性急性骨髓性白血病的分類，如AML with t(8;21)(q22;q22.1);RUNX1-RUNX1T1、AML with inv(16)(p13.1q22); CBFB-MYH11等等。詳細分類請見參考文獻5。白血病乃肇因於骨髓造血細胞的惡性增殖，因此骨髓穿刺、切片是診斷的重要基礎；而在某些特殊臨床狀況下，採取周邊血即足以確立診斷。在採取檢體後，通常將進行血液抹片、染色體檢查（chromosome
study）、流式細胞術分析（flow cytometry analysis）以確認白血病的診斷、分類。
再輔以基因定序技術檢測癌細胞的基因變異情形，不同的基因變異的癌細胞對治療有著不同的敏感性，也因此是擬定治療策略的重要依據。綜合以上檢驗結果，可以擬定合適的治療方案，推估治療反應與預後，甚至尋找可用的標靶治療（target therapy）。急性骨髓性白血病治療以化學治療（chemotherapy）為主幹，而某些難治型病例，則可能需進行俗稱骨髓移植的造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation）才有治癒可能。
預後與最新研究進展
現在我國主要使用中華民國兒童癌症基金會兒癌研究群（Taiwan Pediatric Oncology Group，TPOG）所設計的TPOGAML-97 或TPOG-AML-2008 protocol 治療兒童急性骨髓性白血病。TPOG 乃是集合全國小兒血液腫瘤科專科醫師，根據世界上最新突破發現合併本土研究資料，共同討論歸納出最適合台灣兒童的治療方案。據兒童癌症基金會統計，我國兒童急性骨髓性白血病的五年總體存活率約為六成左右。相較於急性淋巴性白血病的五年存活率超過九成2，這樣的成績實在稱不上令人滿意。現在TPOG 正參考國外大型
研究結果與國內臨床經驗，著手製訂最新的療程。據美國6 與歐洲7 的研究，使用較高劑量的化療藥物可以提高所謂較低風險的兒童急性骨髓性白血病，如AML with t(8;21)，的長期存活率提升至超過八成。然而對中高風險族群而言，加強化療並無法改善預後，需要尋求其他療法以增加治癒機會。檢驗技術的進步也改變了白血病患者的治療策略。其中一項指標是「可測量殘留疾病量（measurable residual disease）」，簡稱MRD。其係指白血病患者經治療後，於造血系統中殘存癌細胞的數量。此一數值能代表癌症對治療藥物的反應，數值越低表示反應越好，是評估預後的重要依據。另外，次世代定序（next generation sequencing，NGS）與其他基因定序工具的進展，也可快速提供臨床醫師有關的癌細胞基因變異相關資訊，以期篩選出預後不佳的高風險族群。綜合以上所述，將來新療程將運用MRD測定與基因分析技術即早分辨出高風險的患者並考慮造血幹細胞移植之可行性。對於中低風險病患則是加強化療強度，藉此改善長期存活機率。
結語
傳統上急性骨髓性白血病屬於預後較差的一種小兒癌症。然而近來支持性療法的進步使化療的併發症減少，癌症基因檢測技術突飛猛進，加上針對不同基因變異的各式標靶治療相繼開發出來，使得個人化醫療的目標不再只是紙上空談。可以預言的是，在可見的未來，兒童急性骨髓性白血病的治療成效必會獲得顯著的提升。
1. Behrman, R., Kliegman, R., Schor, N., St. Geme, J., Stanton, B. and Nelson, W., 2016. Nelson Textbook Of
Pediatrics. 20th ed. Philadelphia: Elsevier, pp.2437-2442.
2. 中華民國兒童癌症基金會(2018)。2018 年度報告。臺北市：中華民國兒童癌症基金會。
3. Nathan, D., Oski, F. and Orkin, S., 2015. Nathan And Oski's Hematology Of Infancy And Childhood. 8th ed.
Philadelphia, Pa: Elsevier, Saunders, p.1557.
4. Bolouri H, Farrar JE, Triche T, Jr., et al. The molecular landscape of pediatric acute myeloid leukemia reveals
recurrent structural alterations and age-specific mutational interactions. Nat Med. 2018;24(1):103-112.
5. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of
myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405.
6. Alexander TB, Wang L, Inaba H, et al. Decreased relapsed rate and treatment-related mortality contribute
to improved outcomes for pediatric acute myeloid leukemia in successive clinical trials. Cancer.
2017;123(19):3791-3798.
7. Creutzig U, Zimmermann M, Bourquin JP, et al. Second induction with high-dose cytarabine and mitoxantrone:
different impact on pediatric AML patients with t(8;21) and with inv(16). Blood. 2011;118(20):5409-5415.
（本文刊載於2020年6月第148期會訊）